Η προέλευση και η μοριακή εξέλιξη του SARS-CoV-2

ΤΟΥ ΚΩΝΣΤΑNΤΙΝΟΥ ΒΟΣΚΑΡΙΔΗ*

Η COVID-19 είναι η μεγαλύτερη πανδημία των τελευταίων 100 ετών, με εκατομμύρια ανθρώπους να έχουν ήδη πεθάνει (https://covid19.who.int). Παρά την εξαιρετικά προηγμένη τεχνολογία ανάλυσης γονιδιώματος που είναι διαθέσιμη σήμερα, δεν είμαστε ακόμα σίγουροι για την προέλευση του SARS-CoV-2. Η συνθετική (εργαστηριακή) προέλευση αμφισβητείται από τους περισσότερους επιστήμονες (Andersen et al. 2020, Nat Med), λόγω της δομής της πρωτεΐνης Spike του κορωνοϊού που είναι υπεύθυνη για την εισδοχή του μέσα στα ανθρώπινα κύτταρα. Χιλιάδες γονιδιώματα SARS-CoV-2 είναι καταχωρημένα στη βάση δεδομένων GISAID (https://www.gisaid.org), από ιούς που έχουν απομονωθεί από μολυσμένους ανθρώπους. Αυτό διευκολύνει την κατασκευή αναλυτικών φυλογεωγραφικών δέντρων, μία εξειδικευμένη ανάλυση που μας δείχνει την προέλευση κάθε καινούριας μετάλλαξης SARS-CoV-2.

Ο RaTG13 θεωρείται ο πλησιέστερος «συγγενής» του SARS-CoV-2, ένας κορωνοϊός που παρασιτεί στις νυχτερίδες Rhinolophus στην Κίνα. Η γενετική ομοιότητα μεταξύ των δύο ιών είναι 96% (Zhou et al. 2020, Nature). Ωστόσο, η ομοιότητα στην περιοχή RBD της πρωτεΐνης Spike μεταξύ του SARS-CoV-2 και του RaTG13 είναι κάτω από 90%, καθιστώντας ασαφή τη στενή φυλογενετική σχέση μεταξύ των δύο ιών (Nie et al. 2021, Cell Discov).  Η περιοχή RBD της ιικής πρωτεΐνης Spike, είναι υπεύθυνη για τη δέσμευση του ιού στην ανθρώπινη πρωτεΐνη ACE2 και την είσοδό του στα ανθρώπινα κύτταρα. Η πρωτεΐνη Spike του SARS-CoV-2 έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τον ανθρώπινο υποδοχέα ACE2 από αυτή του SARS-CoV-1 (πρώτη επιδημία SARS το 2003), γεγονός που εξηγεί τη μεγαλύτερη μολυσματικότητα του SARS-CoV-2 (Wrapp et al. 2020, Science).

Έχει προταθεί η ύπαρξη ενός ενδιάμεσου ξενιστή, δηλαδή ένα ζώο που μολύνεται από τις νυχτερίδες και μετά αυτό μολύνει τον άνθρωπο. Ο καλύτερος υποψήφιος είναι ο παγκολίνος, ένα ζώο που βρίσκεται σε διάφορες περιοχές της Ασίας συμπεριλαμβανομένης της Κίνας. Δύο γνωστοί κορωνοϊοί παγκολίνου έχουν μεγάλη ομοιότητα με τον SARS-CoV-2, ο PCoV-GD (91,2% ομοιότητα) που βρίσκεται σε παγκολίνους που εισάγονται από το Guangdong της Κίνας και ο PCoV-GX (85,4% ομοιότητα) που βρίσκεται σε εισαγόμενους παγκολίνους από το Guangxi της Κίνας (Lam et al. 2020, Nature και Xiao et al. 2020, Nature). Η περιοχή RBD του PCoV-GD έχει 96,8% ομοιότητα με την RBD του SARS-CoV-2. Οι δύο κορωνοϊοί παγκολίνου μπορούν να μολύνουν καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων, ενώ ο RaTG13 δεν μπορεί (Nie et al. 2021, Cell Discov). Ωστόσο, η ομοιότητα ολόκληρου του γονιδιώματος των δύο κορωνοϊών παγκολίνου με τον SARS-CoV-2 είναι χαμηλή, καθιστώντας τη σχέση τους με τον SARS-CoV-2 αινιγματική.

Η ανάλυση γονιδιώματος του SARS-CoV-2 αποκάλυψε πολλαπλά συμβάντα γενετικού ανασυνδυασμού. Όταν διαφορετικά ιικά στελέχη μολύνουν τον ίδιο ξενιστή, είναι δυνατός ο γενετικός ανασυνδυασμός, μία διαδικασία «ανακατέματος» του γενετικού υλικού των δύο ιών. Αν γίνει αυτό, μπορούν να προκύψουν καινούριοι υβριδικοί ιοί με διαφορετικές ιδιότητες. Με αυτό το σκεπτικό, υποθετικά ο SARS-CoV-2 μπορεί να είναι το αποτέλεσμα του γενετικού ανασυνδυασμού ιών παγκολίνων και νυχτερίδων μέσα σε έναν ζώο άγνωστης ταυτότητας. Επιπρόσθετα, η δυνατότητα ανασυνδυασμού του SARS-CoV-2 προκαλεί μεγάλη ανησυχία στους ιολόγους, καθώς αυτό σημαίνει ότι αν ένας άνθρωπος μολυνθεί από δύο διαφορετικά στελέχη SARS-CoV-2, τότε υπάρχει πιθανότητα να ανασυνδυαστούν και να προκύψει ένα πολύ πιο επικίνδυνο στέλεχος (Singh και Yi 2021, Exp Mol Med).

Θεωρώντας τον RaTG13 ως τον πλησιέστερο ιό προς τον SARS-CoV-2, ο πιο πρόσφατος κοινός τους πρόγονος (MRCA) χρονολογείται μερικές δεκαετίες πριν, περίπου το 1970 (Boni et al. 2020, Nat Microbiol). Αυτό το αποτέλεσμα δημιουργεί περισσότερες ερωτήσεις παρά απαντήσεις. Υπήρχε όντως ο SARS-CoV-2 εδώ και δεκαετίες; Πιθανώς να επωαζόταν εδώ και χρόνια μέσα σε ανθρώπους, νυχτερίδες ή σε άλλο ζώο. Τα πιο πιθανά σενάρια είναι μάλλον τρία: α) Ο πρόγονος του SARS-CoV-2 επωαζόταν για χρόνια μέσα σε νυχτερίδες, συσσώρευε μεταλλάξεις και πιθανώς μέσω ενός τυχαίου συμβάντος, π.χ. στην αγορά της Γουχάν, ο ιός μεταδόθηκε στους ανθρώπους, β) Ένας λιγότερο μολυσματικός πρόγονος του SARS-CoV-2 μόλυνε τους ανθρώπους για χρόνια, έως ότου η συσσώρευση μεταλλάξεων αύξησε τη μολυσματικότητά του και ξέσπασε η πανδημία του 2020, γ) Ο πρόγονος του SARS-CoV-2 επωαζόταν σε ενδιάμεσους ξενιστές μέχρι τη μετάδοση στον άνθρωπο με ένα τυχαίο γεγονός.

Υπάρχει αυξανόμενη ανησυχία για την εμφάνιση περισσότερων πανδημιών στο μέλλον. Η κλιματική αλλαγή και η κατάρρευση των οικοσυστηματων φέρνουν τους ανθρώπους και τα ζώα σε μεγαλύτερη επαφή και συχνότερα. Προφανώς, αυτό μπορεί να αυξήσει τα συμβάντα μετάβασης ζωικών ιών σε ανθρώπους. Φαίνεται ότι οι μεταβάσεις κορωνοϊών από ζώα στον άνθρωπο δεν είναι σπάνια γεγονότα. Εκτός από τους SARS-CoV-1, SARS-CoV2 και MERS που προκαλούν σοβαρές λοιμώξεις, τέσσερις ακόμη κορωνοϊοί είναι γνωστοί στον άνθρωπο, οι HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 και HCoV-NL63, που προκαλούν ήπιες εποχιακές λοιμώξεις (κοινά κρυολογήματα). Οι SARS-CoV-1, SARS-CoV2 και MERS μεταπήδησαν πρόσφατα στους ανθρώπους και επομένως έχουν υψηλή μολυσματικότητα (Geoghegan and Holmes 2018). Η έρευνα έχει δείξει ότι μετά από κάποιο χρονικό διάστημα, οι ιοί προσαρμόζονται στους ξενιστές και μέσω φυσικής επιλογής μπορούν να γίνουν λιγότερο επιβλαβείς (Geoghegan και Holmes 2018, Nat Rev Genet). Οι τέσσερις ανθρώπινοι κορωνοϊοί που προκαλούν ήπιες λοιμώξεις είναι αρκετά παλιοί. Η χρονολόγησή τους είναι αβέβαιη, αλλά κυμαίνεται από 150 έως 800 χρόνια πριν (Vijaykrishna et al. 2007). Αυτοί οι ιοί προκαλούσαν κάποτε πολύ πιο σοβαρές ασθένειες στους ανθρώπους. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι μια πανδημία τύπου γρίπης που σκότωσε περίπου ένα εκατομμύριο ανθρώπους μεταξύ 1889 και 1891, προκλήθηκε από τον κορωνοϊό HCoV-OC43, που ανήκει στους τέσσερις γνωστούς ήπιους ανθρώπινους κορωνοϊούς. Η χρονολόγηση του HCoV-OC43 είναι συμβατή με την ημερομηνία αυτής της πανδημίας, που είναι γνωστή ως «ρωσική γρίπη» (Brüssow και Brüssow 2021, Microb Biotechnol).

Πόσος χρόνος όμως χρειάζεται για αυτή την προσαρμογή; Πολλές μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι ο SARS-CoV-2 βρίσκεται κάτω από αυτή τη διαδικασία, που σημαίνει ότι οι περισσότερες μεταλλάξεις του εξαφανίζονται γρήγορα από τους ανθρώπινους πληθυσμούς (Singh et al. 2021, Virol J). Αυτό είναι ενθαρρυντικό, αλλά το πρόβλημα είναι ότι η εξάπλωση του SARS-CoV2 στους ανθρώπινους πληθυσμούς είναι τεράστια. Εάν δεν περιορίσουμε τη μετάδοση μέσω εμβολιασμών, η ανθρωπότητα θα πρέπει να περιμένει αρκετό καιρό πριν ο ιός γίνει λιγότερο επιβλαβής μέσω φυσικών προσαρμοστικών διαδικασιών. Για παράδειγμα, αν για κάθε 100,000,000 καινούργιες μεταλλάξεις του SARS-CoV-2 οι 99,999,999 εξαφανίζονται, αλλά η μία έχει τέτοια χαρακτηριστικά που θα μεταδοθεί ταχέως σε πολλούς ανθρώπους, αυτό είναι πρόβλημα. Αν αυτή η μετάλλαξη έχει επίσης αυξημένο βαθμό μολυσματικότητας (θνησιμότητας), τότε το πρόβλημα είναι ακόμη μεγαλύτερο. Βλέπουμε σήμερα στην πράξη τι γίνεται με την παγκόσμια διάχυση των στελεχών Δέλτα και Όμικρον, τα οποία προέκυψαν από συνδυασμό συγκεκριμένων μεταλλάξεων. Για να εμφανιστούν αυτές οι μεταλλάξεις και να επιβιώσουν, δισεκατομμύρια άλλες εξαφανίστηκαν υπό το βάρος της φυσικής επιλογής.

Επιπρόσθετα, δύο ακόμη εξελικτικές διαδικασίες πιθανώς να συμβάλλουν στη σταδιακή εξομάλυνση των σοβαρών λοιμώξεων: α) Τα ιικά στελέχη που προκαλούν σοβαρές λοιμώξεις εξαφανίζονται  από τον πληθυσμό μαζί με τους ανθρώπους που σκοτώνουν, β) Άτομα που πέθαναν από τον SARS-CoV-2, εμβολιασμένα ή όχι, πιθανώς να είχαν ορισμένους συνδυασμούς μεταλλάξεων στο  DNA τους, που τους προδιάθεταν για σοβαρή μόλυνση. Αυτές οι μεταλλάξεις χάνονται από τον πληθυσμό με τον θάνατο αυτό των ανθρώπων. Άρα, η προσαρμογή ανθρώπου-κορωνοϊού είναι αμφίδρομη. Αυτές όμως οι εξελικτικές διαδικασίες είναι εξαιρετικά χρονοβόρες.

Επί του παρόντος, ο SARS-CoV-2 δεν έχει προσαρμοστεί στον άνθρωπο. Η εξάπλωσή του είναι τεράστια και ο ιός αναπαράγεται δισεκατομμύρια φορές κάθε μέρα. Κατά τη γνώμη μου, η διαδικασία προσαρμογής είναι πολύ αργή και δεν πρέπει να στηριζόμαστε σε αυτήν. Ο ιός αυτός δεν θα γίνει σύντομα ένα απλό εποχιακό κρυολόγημα. Μπορεί ανά πάσα στιγμή να προκύψει ένα πολύ πιο μολυσματικό στέλεχος και να κάνει τα πράγματα πιο δύσκολα. Όμως, αν επενδύσουμε στην στρατηγική του εμβολιασμού, αυτό μπορεί να αναστρέψει τις πιθανότητες κατά του ιού.

*Επίκουρος Καθηγητής Γενετικής

Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Λευκωσίας