Σύνδρομο Pitt-Hopkins και γονίδιο TCF4: γενετικές ανωμαλίες, μωσαϊκισμός, κληρονομικότητα


ΤΗΣ ΛΟΥΤΜΙΛΑ ΚΟΥΣΟΥΛΙΔΟΥ* 

Το σύνδρομο Pitt-Hopkins είναι μια σπάνια εκ γενετής αναπτυξιακή διαταραχή. Οι πάσχοντες υστερούν σοβαρά στην νευρολογική και νοητική ανάπτυξη, παρουσιάζουν χαρακτηριστικές δυσμορφίες προσώπου, επιληπτικές κρίσεις και επεισόδια υπέρπνοιας.
 
Η πρώτη περιγραφή του συνδρόμου Pitt-Hopkins έγινε το 1978, ενώ μέχρι σήμερα είναι καταγεγραμμένα γύρω στα 500 περιστατικά παγκοσμίως. Η σχετική σπανιότητα του συνδρόμου Pitt-Hopkins αλλά και η φαινοτυπική του ομοιότητα με άλλα πιο γνωστά και διαδεδομένα σύνδρομα, επέφεραν μια καθυστέρηση στην αναγνώρισή του και δυσκόλεψαν την περαιτέρω μελέτη των μηχανισμών που το προκαλούν. Εντούτοις, κατά την τελευταία δεκαετία το εν λόγω σύνδρομο έχει προσδιοριστεί ως ξεχωριστή κλινική και γενετική οντότητα. Το γονίδιο που συνδέεται με το σύνδρομο Pitt-Hopkins ονομάζεται TCF4, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 18 και σε φυσιολογικά άτομα κωδικοποιεί τον βασικό παράγοντα μεταγραφής 4 (transcription factor 4 – TCF4). Όταν όμως υπάρχει κάποια ανωμαλία στο γονίδιο αυτό, όπως μικροέλλειμμα ή μετάλλαξη, τότε η παραγωγή του παράγοντα μεταγραφής 4 παρεμποδίζεται με αποτέλεσμα να εμφανίζεται η κλινική εικόνα του Pitt-Hopkins. 
 
Σε πιο πολύπλοκα και σπάνια περιστατικά παρατηρείται το φαινόμενο του «μωσαϊκισμού»: κάποια κύτταρα του ανθρώπινου σώματος μπορεί να φέρουν ανωμαλία στο γονίδιο TCF4 ενώ κάποια άλλα να μην φέρουν την ανωμαλία. Με την πρόοδο των τεχνολογιών ανάλυσης γονιδιώματος υψηλής ευκρίνειας, ο μωσαϊκισμός μπορεί να διαφανεί στην εξέταση DNA από αίμα και να εκτιμηθεί σε ποσοστιαίες μονάδες αναλόγως με το μερίδιο των κυττάρων που ενδέχεται να φέρουν την γενετική ανωμαλία. Το φαινόμενο του μωσαϊκού ελλείμματος ή μωσαϊκής μετάλλαξης στο γονίδιο TCF4 δεν έχει μελετηθεί εκτενώς μέχρι σήμερα λόγω της δυσκολίας στον εντοπισμό και την ερμηνεία του, καθώς και λόγω της σπανιότητάς του, αφού έχουν καταγραφεί μόνο 11 φορείς παγκοσμίως, οι οποίοι εμφανίζουν ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων ποικίλης σοβαρότητας.  
 
Πρόσφατα ευρήματα του ΙΝΓΚ 
Στην Κύπρο μέχρι σήμερα έχουν διαγνωστεί μόνο δύο παιδιά με σύνδρομο Pitt-Hopkins σε δύο μη-συγγενικές οικογένειες. Η διάγνωση έγινε στο Τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής, κατόπιν παραπομπής από το Τμήμα Κλινικής Γενετικής του ΙΝΓΚ και το Τμήμα Κλινικής Γενετικής του Νοσοκομείου Αρχιεπίσκοπος Μακάριος III. Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε βασίζεται στις  μικροσυστοιχές DNA, προσφέροντας τη δυνατότητα σάρωσης ολόκληρου του γονιδιώματος για ανίχνευση μικροελλειμμάτων και μικροδιπλασιασμών. 
 

Εικόνα 1: Προφίλ ανάλυσης DNA ασθενούς με υψηλής ευκρίνειας μικροσυστοιχίες. Στην περιοχή του γονιδίου TCF4 φαίνεται μια ελαφρά απόκλιση, η οποία παραπέμπει σε μωσαϊκό έλλειμμα.  Εικόνα 1: Προφίλ ανάλυσης DNA ασθενούς με υψηλής ευκρίνειας μικροσυστοιχίες. Στην περιοχή του γονιδίου TCF4 φαίνεται μια ελαφρά απόκλιση, η οποία παραπέμπει σε μωσαϊκό έλλειμμα.  
 
Στο κάθε παιδί ανιχνεύθηκαν μοναδικά και διαφορετικής έκτασης μικροελλείμματα του γονιδίου TCF4, τα οποία δεν είχαν αναφερθεί προηγουμένως στην παγκόσμια βιβλιογραφία, ενώ και τα δύο παιδιά παρουσιάζουν την κλασσική κλινική εικόνα του συνδρόμου Pitt-Hopkins. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι το μικροέλλειμμα που εντοπίστηκε στο ένα από τα παιδιά είναι σε μωσαϊκή μορφή με ποσοστό 12% (Εικόνα 1), ενώ μωσαϊκισμό 20% παρουσιάζει και ο πατέρας του δεύτερου παιδιού, ο οποίος είναι απολύτως υγιής χωρίς κανένα σύμπτωμα αλλά δυστυχώς έχει κληροδοτήσει αυτούσιο το μικροέλλειμμα στο παιδί του. Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον το γεγονός ότι εντοπίστηκαν δύο περιστατικά μωσαϊκών μικροελειμμάτων διαφορετικού μεγέθους στο γονίδιο TCF4 σε δύο άτομα με διαμετρικά αντίθετη κλινική εικόνα. Επίσης για πρώτη φορά έγινε αναφορά σε άτομο με μωσαϊκό μικροέλλειμμα TCF4 σε σχετικά μεγάλο ποσοστό (20%) το οποίο παραδόξως δεν εμφανίζει κανένα από τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Pitt-Hopkins ούτε κανένα από τα συναφή συμπτώματα. Μεταγενέστερα στη διεθνή βιβλιογραφία δημοσιεύτηκε μία ακόμα περίπτωση φυσιολογικού φαινότυπου σε άτομο με πολύ μικρό έλλειμμα σε μωσαϊκή μορφή αλλά με χαμηλότερο ποσοστό -  8%.  
 
Συζήτηση
Τίθεται λοιπόν το ερώτημα: Σε τί μπορεί να οφείλεται η έντονη παθολογική έκφραση του συνδρόμου Pitt-Hopkins σε ασθενείς με σχετικά χαμηλό ποσοστό μωσαϊκισμού ως προς μικροελλείμματα/μεταλλάξεις του TCF4 και ταυτόχρονα η φυσιολογική κλινική εικόνα σε άτομα με ψηλότερο ποσοστό μωσαϊκισμού; Από τα πιο πάνω δεδομένα και τη βιβλιογραφία φαίνεται ότι σε τέτοιες περιπτώσεις η κλινική εικόνα εξαρτάται όχι μόνο από το είδος/μέγεθος της ανωμαλίας ή το ποσοστό μωσαϊκισμού αλλά και από την κατανομή των κυττάρων που φέρουν την γενετική ανωμαλία στους διάφορους ιστούς. Η κατανομή όμως αυτή δεν είναι εμφανής στις εξετάσεις αίματος και απαιτεί δειγματοληψία από διάφορα ζωτικά όργανα, πράγμα εξαιρετικά δύσκολο ή και ακατόρθωτο. Εικάζεται ότι το ποσοστό μωσαϊκισμού του υγιούς πατέρα στα κύτταρα του εγκεφάλου είναι σημαντικά χαμηλότερο από 20%, αφού καμία από τις λειτουργίες του δεν επηρεάζεται αρνητικά. Η παρουσία πάντως των κυττάρων με μικροέλλειμμα TCF4 στις γονάδες των μωσαϊκών ατόμων είναι ο παράγοντάς που καθορίζει κατά πόσον η γενετική ανωμαλία θα κληροδοτηθεί στους απογόνους. 
 
Στο συγκεκριμένο περιστατικό του φυσιολογικού μωσαϊκού πατέρα η διαγνωστική διαδικασία, εκτός από τη διαλεύκανση της ασθένειας του παιδιού, έδωσε και πολύτιμες πληροφορίες για την κληρονομικότητα του συνδρόμου στην οικογένεια, κάτι που θα φανεί χρήσιμο σε πιθανές μελλοντικές εγκυμοσύνες για στοχευμένη προγεννητική (ή ενδεχομένως προεμφυτευτική) διάγνωση. Μια τέτοια δυνατότητα είναι μοναδική για το σύνδρομο Pitt-Hopkins αφού σχεδόν πάντα (πλην τριών περιπτώσεων παγκοσμίως) οι γενετικές ανωμαλίες που το προκαλούν είναι de novo, δηλαδή εμφανίστηκαν εκ νέου στους ασθενείς χωρίς να κληρονομηθούν από κάποιο γονέα. 
 
Καταληκτικά σχόλια
Η μελέτη και δημοσίευση νέων περιστατικών συνδρόμου Pitt-Hopkins, συνοδευόμενη από εκτενή κλινική περιγραφή και λεπτομερή γενετικό χαρακτηρισμό τόσο των ασθενών όσο και των γονέων είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην έκφραση της ασθένειας. 
 
Με την πρόοδο της τεχνολογίας μπορούμε πλέον να ανιχνεύουμε με περισσότερη ακρίβεια περιπτώσεις μωσαϊκισμού – ενός φαινομένου που είναι σπάνιο αλλά ταυτόχρονα προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες εάν τύχει περαιτέρω διερεύνησης. Η εύρεση μεθόδων για έμμεση και λιγότερο επεμβατική γενετική εξέταση ζωτικών ιστών του ανθρώπινου οργανισμού θα μπορούσε να συμβάλει προς αυτή την κατεύθυνση. 
Τελικός στόχος παραμένει πάντα ο εμπλουτισμός των γνώσεων όσο αφορά γενετικά σύνδρομα προς όφελος των ασθενών και της κοινωνίας γενικότερα.  
 
*Μεταδιδακτορικός συνεργάτης, 
Τμήμα Κυτταρογενετικής και Γονιδιωματικής ΙΝΓΚ
Δημοσιεύσεις    
  1. Kousoulidou L, Tanteles G, Moutafi M, Sismani C, Patsalis PC, Anastasiadou V. 263.4 kb deletion within the TCF4 gene consistent with Pitt-Hopkins syndrome, inherited from a mosaic parent with normal phenotype. Eur J Med Genet. 2013 Mar 23. pii: S1769-7212(13)00065-7. doi: 10.1016/j.ejmg.2013.03.005.
  2. Kousoulidou L, Alexandrou A, Papaevripidou I, Evangelidou P, Tanteles G, Anastasiadou VC, Sismani C. Two unrelated individuals carrying rare mosaic deletions in TCF4 gene. Am J Med Genet Part A. 2019; 179A:134–138. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.60692 


Comments (0)





Add a new comment:







Newsletter












145