Μελέτη σπάνιων νόσων στον Κυπριακό πληθυσμό: Μια καινούρια παθογόνος παραλλαγή στο γονίδιο SPG7 σε Κυπριακή οικογένεια με Σπαστική Αταξία
ΤΗΣ ΧΡΙΣΤΙΝΑΣ ΒΟΤΣΗ*
Το γονίδιο SPG7 κωδικοποιεί την πρωτεΐνη γνωστή ως παραπληγίνη, η οποία είναι μια πρωτεάση που βρίσκεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Αρχικά, γενετικές παραλλαγές σε αυτό το γονίδιο είχαν συσχετιστεί τόσο με αμιγή μορφή κληρονομικής σπαστικής παραπληγίας (ΚΣΠ) αλλά και με σύνθετη μορφή συνοδευόμενης από παρεγκεφαλιδική αταξία. Στην πορεία του χρόνου, με την ταυτοποίηση όλο και περισσότερων παραλλαγών, το γονίδιο συσχετίστηκε και με τις παθήσεις κληρονομική παρεγκεφαλιδική αταξία (ΚΠΑ) και σπαστική αταξία (η οποία αποτελεί αλληλοεπικάλυψη των φαινοτύπων των ΚΣΠ και ΚΠΑ), και πλέον αποτελεί μια από τις πιο συχνές αιτίες των δύο νόσων.
Η παρούσα μελέτη, η οποία διεξήχθη στο Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ), αναφέρει τα ευρήματα σε μια μεγάλη Κυπριακή οικογένεια με σπαστική αταξία. Το επιστημονικό άρθρο περιγράφει λεπτομερώς τα κλινικά γνωρίσματα πέντε πασχόντων μελών της οικογένειας, οι οποίοι παρουσιάζουν σπαστική αταξία που φαίνεται να κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Περιγράφεται επίσης η εργαστηριακή μελέτη που έγινε με στόχο το μοριακό χαρακτηρισμό τους. Αρχικά, έγινε λεπτομερής καταγραφή του κλινικού ιστορικού για κάθε πάσχοντα και ακολούθησε νευρολογικός και νευροφυσιολογικός έλεγχος. Όλοι οι πάσχοντες παρουσίαζαν τυπικά γνωρίσματα σπαστικής αταξίας ενώ παρατηρήθηκε και μια ενδοοικογενειακή φαινοτυπική διαφοροποίηση σε κάποια από αυτά, όπως για παράδειγμα η ηλικία έναρξης της νόσου. Όσον αφορά τη μοριακή μελέτη, αυτή περιλάμβανε: αλληλούχιση σε επίπεδο DNA του κωδικού γονιδιώματος με μεθόδους νέας γενεάς στον πάσχοντα δείκτη, υπολογιστική ανάλυση εντοπισμένων παραλλαγών σε επιλεγμένα γονίδια που συσχετίζονται με την πάθηση, κατηγοριοποίηση και βαθμονόμηση των υποψήφιων παραλλαγών με κριτήρια σχετικά με τη συχνότητα τους στο γενικό πληθυσμό και τις συνέπειες τους στην πρωτεϊνική λειτουργία. Περαιτέρω γενετική ανάλυση επιλεγμένων υποψήφιων παραλλαγών με στόχο τον έλεγχο της κληρονόμησής τους στην οικογένεια και την κατάληξη στη πραγματική παθογόνο παραλλαγή, έγινε με ανάλυση αλληλούχισης με τη μέθοδο Sanger σε όλα τα διαθέσιμα δείγματα DNA της οικογένειας. Η πιο πάνω ανάλυση κατέληξε στην ταυτοποίηση μιας παρανοηματικής παραλλαγής (c.1763C>T, p.Thr588Met) στο γονίδιο SPG7 σε ομοζυγωτία. Η συγκεκριμένη παραλλαγή ταυτοποιήθηκε για πρώτη φορά και έχει χαρακτηριστεί ως παθογόνος από περισσότερα από 20 υπολογιστικά εργαλεία βιοπληροφορικής που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση. Έπειτα από την ταυτοποίηση αυτής της παραλλαγής, ακολούθησαν μελέτες έκφρασης σε επίπεδο πρωτεΐνης και RNA καθώς και μελέτες κυτταρικού εντοπισμού της πρωτεΐνης και αξιολόγησης της μορφολογίας των μιτοχονδρίων, στοχεύοντας στον λειτουργικό χαρακτηρισμό της. Οι μελέτες αυτές κατέδειξαν ότι η συγκεκριμένη παραλλαγή δεν φαίνεται να επηρεάζει την έκφραση σε RNA ή πρωτεϊνικό επίπεδο, όπως επίσης ούτε και την κυτταρική θέση της πρωτεΐνης. Παρ’ όλα αυτά, παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στη μορφολογία των μιτοχονδρίων καταδεικνύοντας έτσι μια πιθανή μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ενισχύοντας την παθογένεια της παραλλαγής.
Καταληκτικά, μέσω της παρούσας μελέτης ανακοινώνεται για πρώτη φορά ο εντοπισμός παθογόνου παραλλαγής στο γονίδιο SPG7 στον Κυπριακό πληθυσμό διευρύνοντας έτσι και το φάσμα των παθογόνων παραλλαγών σε αυτό το γονίδιο.
Σχετική δημοσίευση στο περιοδικό frontiersinGenetics.
Σύνδεσμος δημοσίευσης: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2021.812640/full
*AssociateScientist
Τμήμα Νευρογενετικής
Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου
