Διάγνωση νέας συχνής μορφής επέκτασης επαναληπτικής ακολουθίας στον Κυπριακό πληθυσμό
ΤΗΣ ΔΡΟΣ ΧΡΙΣΤΙΝΑΣ ΒΟΤΣΗ*
Οι παρεγκεφαλιδικές αταξίες (ΠΑ) αποτελούν μια μεγάλη ετερογενή ομάδα νευρολογικών παθήσεων, που παρουσιάζουν ως το κυριότερο σύμπτωμα την αταξία κορμού και άκρων. Συνήθως παρατηρείται έλλειψη συγχρονισμού του βαδίσματος και στη συνέχεια ελαττωμένος συγχρονισμός των χεριών, της ομιλίας και των κινήσεων του ματιού. Σε μεταγενέστερο στάδιο ενδεχομένως να επηρεαστεί και η λειτουργία άλλων συστημάτων και να παρουσιαστεί καρδιοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης, αναπνευστικά και σκελετικά προβλήματα. Την εμφάνιση της αταξίας προκαλεί η εμπλοκή διαφόρων παρεγκεφαλιδικών δομών, όπως επίσης και ο συνδυασμός τους με μη-παρεγκεφαλιδικές δομές όπως το εγκεφαλικό τμήμα που αποτελεί συνέχεια του νωτιαίου μυελού και οι αισθητικές περιοχές του νωτιαίου μυελού.
Οι ΠΑ μπορούν να διαχωριστούν σε δυο μεγάλες κατηγορίες με κριτήριο την ύπαρξη κληρονομικότητας: στις σποραδικές μορφές στις οποίες δεν παρατηρείται κληρονόμηση μέσα στην οικογένεια, και στις κληρονομικές μορφές όπου ακολουθείται μεντελική κληρονόμηση. Μεταξύ των διαφόρων υποτύπων των ΠΑ υπάρχει μεγάλη φαινοτυπική αλληλοεπικάλυψη, γεγονός που καθιστά δύσκολη την κλινική τους διάγνωση η οποία βασίζεται σε μια σειρά από παρακλινικές εξετάσεις που γίνονται είτε για νευροαπεικόνιση είτε για νευροφυσιολογική διερεύνηση σε συνδυασμό με μοριακό γενετικό έλεγχο. Εντάσσονται στην κατηγορία των σπάνιων νοσημάτων με τη συχνότητα εμφάνισής τους να ανέρχεται στα 1-5:100 000 άτομα για τις μορφές που κληρονομούνται με υπερέχοντα αυτοσωματικό και 3:100 000 άτομα για τις μορφές που κληρονομούνται με υποτελή αυτοσωματικό τρόπο. Παγκοσμίως, έχουν βρεθεί περισσότερες από 45 υπερέχουσες και περισσότερες από 55 υποτελείς μορφές. Η πιο συχνή από τις υπερέχουσες μορφές είναι η νωτιαιοπαρεγκεφαλιδική αταξία τύπου 3 (SCA3) και ακολουθείται από τις μορφές SCA1, SCA2, SCA6 και SCA7. Τόσο αυτές όσο και άλλες πιο σπάνιες υπερέχουσες μορφές προκαλούνται από επεκτάσεις τρινουκλεοτιδικών, πεντανουκλεοτιδικών ή και εξανουκλεοτιδικών επαναλήψεων και όχι από σημειακές παραλλαγές όπως η πλειονότητα των κληρονομικών παθήσεων.
Το τμήμα Νευρογενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) εμπλέκεται στη διερεύνηση των ΠΑ από το 1989 μέχρι σήμερα και παρέχει διαγνωστικές υπηρεσίες από το 1996. Στις υπηρεσίες συμπεριλαμβάνονται: ο έλεγχος για όλες τις μορφές με επεκτάσεις επαναληπτικών ακολουθιών, όπως επίσης και η υπηρεσία ανάλυσης ακολουθίας του κωδικού γονιδιώματος που δίνει τη δυνατότητα ελέγχου όλων των υπόλοιπων μορφών προς αναζήτηση σημειακών παραλλαγών. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι Κύπριοι πάσχοντες με ΠΑ έχουν ελεγχθεί για τις πιο πάνω μορφές που προκαλούνται από επεκτάσεις και μέχρι στιγμής δεν έχει βρεθεί κανένα θετικό περιστατικό. Αντιθέτως, ένα σημαντικό ποσοστό έχει διαγνωστεί θετικά για την αταξία του Friedreich, η οποία αποτελεί την πιο συχνή από τις υποτελείς μορφές, τόσο παγκοσμίως όσο και στον Κυπριακό πληθυσμό. Πρόκειται για μια μορφή που προκαλείται από επέκταση της τρινουκλεοτιδικής επανάληψης GAA στο ιντρόνιο 1 του γονιδίου FXN. Το τμήμα Νευρογενετικής εδώ και χρόνια προσφέρει το Εθνικό Πρόγραμμα Πρόληψης της αταξίας Friedreich (ΕΠΠΑΦ) για τα άτομα με καταγωγή από την επαρχία Πάφου που πρόκειται να παντρευτούν ή να αποκτήσουν παιδί, καθότι στην επαρχία Πάφου έχει εντοπιστεί ψηλή συχνότητα φορέων (1/12) σε σχέση με τους υπόλοιπους πληθυσμούς (1/100), που αποδόθηκε στο φαινόμενο του ιδρυτή.
Οι υπόλοιπες γνωστές υποτελείς μορφές έχουν συσχετιστεί με σημειακές παραλλαγές σε διάφορα γονίδια. Αρκετοί Κύπριοι πάσχοντες έχουν διαγνωστεί θετικά για τέτοιου είδους παραλλαγές ιδιαίτερα κατά την τελευταία δεκαετία όπου έγινε εφικτή η χρήση της επαναστατικής τεχνολογίας ανάλυσης ακολουθίας επόμενης γενιάς (NGS). Πρόσφατα, ανακοινώθηκε η συσχέτιση ακόμα μιας υποτελούς μορφής με επεκτάσεις επαναληπτικών ακολουθιών. Πρόκειται για ένα σύνδρομο που η κλινική του εικόνα χαρακτηρίζεται από ΠΑ, νευροπάθεια και αιθουσαία αρεφλεξία και επομένως είναι γνωστό ως CANVAS (cerebellar ataxia, neuropathy and vestibular areflexia syndrome). Έχει συσχετιστεί με αντικατάσταση της επαναληπτικής ακολουθίας AAAAG που φυσιολογικά βρίσκεται στο ιντρόνιο 2 του γονιδίου RFC1 με την επαναληπτική ακολουθία AAGGG (Εικόνα 1) η οποία επεκτείνεται σε παθολογικά όρια προκαλώντας την πάθηση. Αυτή η παραλλαγή έχει βρεθεί σε αρκετούς πληθυσμούς, τόσο σε οικογένειες όσο και σε σποραδικούς πάσχοντες. Στη συγκεκριμένη περιοχή αναφέρεται επίσης και η αντικατάσταση της AAAAG ακολουθίας από τις πολυμορφικές μη παθογόνες εκτεταμένες επαναληπτικές ακολουθίες AAAGG, AAGAG και AGAGG (Εικόνα 1) είτε σε ετεροζυγωτία είτε σε ομοζυγωτία, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία. Πολύ πρόσφατα έχει επίσης βρεθεί σε ένα συγκεκριμένο Ασιατικό πληθυσμό και η ύπαρξη της εκτεταμένης επαναληπτικής ακολουθίας ACAGG (Εικόνα 1) η οποία επίσης προκαλεί παθογένεια. Όσον αφορά τον Κυπριακό πληθυσμό, έπειτα από πρόσφατη διερεύνηση ενός μεγάλου αριθμού αδιάγνωστων πασχόντων έχουν εντοπιστεί 11 θετικά περιστατικά να φέρουν σε ομοζυγωτία την παθολογική επέκταση AAGGG. Ενδιαφέρον φαίνεται να έχει και η διερεύνηση με στόχο την εύρεση της συχνότητας και των υπόλοιπων πολυμορφικών μοτίβων τόσο σε πληθυσμό πασχόντων όσο και σε μη πάσχοντες, η οποία είναι σε εξέλιξη και δεν έχει ακόμα ολοκληρωθεί. Σχετικά με την παθολογική παραλλαγή AAGGG, φαίνεται ότι είναι συχνή στον πληθυσμό καθότι είναι η δεύτερη πιο συχνή μορφή μετά την αταξία του Friedreich, γεγονός που επιβάλλει την εισαγωγή νέας διαγνωστικής υπηρεσίας. Επομένως το τμήμα Νευρογενετικής είναι έτοιμο να εντάξει το συγκεκριμένο έλεγχο στις διαγνωστικές του υπηρεσίες.
Αξίζει να σημειωθεί επίσης ότι ένας σημαντικός αριθμός πασχόντων οι οποίοι ελέγχθηκαν και αποκλείστηκαν από την παρουσία των παραλλαγών που έχουν βρεθεί στον πληθυσμό, παραμένουν χωρίς γενετική διάγνωση και είναι ακόμα υπό διερεύνηση. Μελλοντική διερεύνηση με χρήση των μεθόδων νέας γενιάς ίσως αποκαλύψει τα γενετικά αίτια και σε άλλους πάσχοντες προσφέροντας έτσι άμεση ευκαιρία γενετικού ελέγχου στις οικογένειες τους και ενδεχομένως μια πιο στοχευμένη θεραπευτική αγωγή.
*Associate Scientist
Τμήμα Νευρογενετικής
