Kαρκίνος μαστού και ωοθηκών

To σύνδρομο του κληρονομικού καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών (HBOC, Hereditary breast and ovarian cancer syndrome), χαρακτηρίζεται από υψηλό κίνδυνο εμφάνισης των δύο μορφών καρκίνου. Η κλινική εικόνα του συνδρόμου HBOC περιλαμβάνει, ιστορικό καρκίνου στην οικογένεια, εμφάνιση καρκίνου σε μικρότερη ηλικία και μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης των δύο καρκίνων στο ίδιο άτομο. Η κληρονομικότητα του συνδρόμου οφείλεται κατά κύριο λόγο σε παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 και BRCA2, οι οποίες αυξάνουν τον δια βίου κίνδυνο εμφάνισης των δυο καρκίνων. Συγκεκριμένα, οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 προκαλούν 15-40% των περιστατικών κληρονομικού καρκίνου του μαστού και 28.5% των περιστατικών του καρκίνου των ωοθηκών. Ακόμη, οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια αυτά αυξάνουν τον συνολικό κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου του μαστού μέχρι τα 80 χρόνια σε 72% και 69% αντίστοιχα και του καρκίνου των ωοθηκών σε 44% and 17%.

Mε σκοπό την μείωση του δια βίου κινδύνου εμφάνισης των δύο καρκίνων, εκτελείται γονιδιακός έλεγχος στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 σε ασθενείς καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών και συγγενείς οι οποίοι πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια, όπου ο εντοπισμός παθογόνων παραλλαγών δίνει την δυνατότητα διαχείρισης της ασθένειας μέσω προληπτικών και θεραπευτικών μέτρων. Ωστόσο, 5-20% των γονιδιακών ελέγχων στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 αφορούν παραλλαγές αγνώστου κλινικής σημασίας (VUS, variant of uncertain significance), για τις οποίες δεν υπάρχουν αρκετά διαθέσιμα στοιχεία για την κατάταξή τους ως προς την κλινική σημασία τους. Οι παραλλαγές αυτές μπορούν να αξιολογηθούν και να καταταχθούν σε παθογόνες ή μη με βάση διαθέσιμα στοιχεία ως προς την σύνδεση τους με την εμφάνιση των δύο μορφών καρκίνου, χρησιμοποιώντας τους κανόνες και τα κριτήρια του American College of Clinical Geneticists (ACMG) και του Association for Molecular Pathology (AMP) (ACMG/AMP). 

Οι επιθηλιακοί όγκοι των ωοθηκών κατηγοριοποιούνται σε πέντε κύριους ιστολογικούς τύπους, σε «υψηλού βαθμού ορώδεις», «χαμηλού βαθμού ορώδεις», «βλεννώδεις», «ενδομητριοεδείς» και «διαυγοκυτταρικοί». Άλλοι τύποι όπως οι «μεσονεφρικοί», όγκοι «Brenner» ή «όγκοι οριακής κακοήθειας» εμφανίζονται λιγότερο συχνά. Η συχνότητα των ιστολογικών τύπων διαφέρει μεταξύ ατόμων με παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 και ατόμων που δεν είναι φορείς, δίνοντας την δυνατότητα κατηγοριοποίησης μίας παραλλαγής με βάση την ιστολογική εικόνα του καρκίνου των ωοθηκών του ασθενή. H μελέτη αυτή, η οποία χρηματοδοτείτε από το Telethon ως μέρος διδακτορικής έρευνας που διατελείτε στην Μονάδα Βιοστατιστικής σε συνεργασία με το Τμήμα Γενετικής του Καρκίνου, Θεραπευτικής και Υπερδομικής Παθολογίας του ΙΝΓΚ, έχει ως στόχο να συμπεριληφθούν για πρώτη φορά οι ιστολογικοί τύποι του καρκίνου των ωοθηκών στην αξιολόγηση παραλλαγών αγνώστου κλινικής σημασία στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 με βάση τα ACMG/AMP κριτήρια.  

Για τον σκοπό αυτό συλλέξαμε δεδομένα από 10,373 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, από διεθνή κλινικά και ερευνητικά κέντρα, από 26 χώρες της Ευρώπης, Νότιας και Βόρειας Αμερικής και Ασίας. Τα δεδομένα περιλαμβάνουν, 2,044 φορείς παθογόνων παραλλαγών στο BRCA1 γονίδιο, 761 φορείς παθογόνων παραλλαγών στο BRCA2 γονίδιο και 7,568 άτομα που δεν είναι φορείς. Η συχνότητα του κάθε ιστολογικού τύπου υπολογίστηκε στις τρεις ομάδες ατόμων και οι ιστολογικές κατηγορίες συσχετίσθηκαν με την πιθανότητα εύρεσης παθογόνων παραλλαγών στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 με την στατιστική μέθοδο Λόγου πιθανοφάνειας (LR; Likelihood ratio). 

Με βάση τα ευρήματα της έρευνας φαίνεται ότι ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου των ωοθηκών αποτελεί δείκτη πρόβλεψης κατηγοριοποίησης γενετικών παραλλαγών στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Πιο συγκεκριμένα, οι ιστολογικοί τύποι «βλεννώδεις» «μεσονεφρικοί» και «όγκοι οριακής κακοήθειας» έχουν βρεθεί να συσχετίζονται με μη παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Επιπρόσθετα, συσχετίσεις έχουν βρεθεί σε άλλους ιστολογικούς τύπους σε συνδυασμό με την ηλικία διάγνωσης του ασθενή, τον βαθμό διαφοροποίησης και τον βαθμό διείσδυσης του όγκου (βλ. Διάγραμμα). Τα ευρήματα της συγκεκριμένης έρευνας μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες και διαθέσιμα στοιχεία, βάσει των κριτηρίων ACMG/AMP για να βελτιωθεί η κατηγοριοποίηση παραλλαγών αγνώστου κλινικής σημασίας και ως εκ τούτου η διαχείριση της ασθένειας σε φορείς BRCA1 και BRCA2 παραλλαγών σε προληπτικό και θεραπευτικό επίπεδο.

Η συγκεκριμένη μελέτη έχει γίνει αποδεκτή για μελλοντική δημοσίευση σε τεύχος του έγκριτου επιστημονικού περιοδικού British Journal of Cancer, με τίτλο, “Ovarian cancer tumour pathology characteristics as predictors of variant pathogenicity in BRCA1 and BRCA2” και έχει παρουσιαστεί σε διεθνή επιστημονικά συνέδρια, περιλαμβανομένων του European Society of Human Genetics και του International Genetic Epidemiology Society.    

*Υποψήφια διδάκτωρ της Μονάδας Βιοστατιστικής