Έρευνα: Κληρονομική νευρωνοπάθεια τύπου Jerash


 ΤΟΥ ΔΡΟΣ ΑΝΤΩΝΗ ΒΕΡΒΕΡΗ* 

Οι κληρονομικές περιφερικές κινητικές νευρωνοπάθειες αποτελούν μία ομάδα γενετικών ασθενειών, οι οποίες χαρακτηρίζονται από εκφυλισμό των κινητικών νευρώνων, γεγονός που οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία. Ως γενεσιουργός αιτία αυτών των παθήσεων έχουν αναγνωριστεί μέχρι στιγμής διάφορες μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια. Η κληρονομική περιφερική κινητική νευρωνοπάθεια του τύπου Jerash (HMNJ) εντοπίζεται σε ασθενείς με προέλευση την περιοχή Jerash της Ιορδανίας. Η HMNJ περιγράφηκε για πρώτη φορά, και ταξινομήθηκε στις περιφερικές κληρονομικές κινητικές νευρωνοπάθειες, σε παλαιότερες ερευνητικές μελέτες που διεξήχθηκαν από το ΙΝΓΚ (Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου). Τα κύρια συμπτώματα της HMNJ είναι η εμφάνιση αδυναμίας και ατροφίας στα κάτω άκρα στις ηλικίες 6-10 ετών, και ακολούθως η εξάπλωση των συμπτωμάτων και στα άνω άκρα σε περίπου 2 χρόνια. Η κατάσταση των ασθενών χειροτερεύει με το πέρασμα του χρόνου, ωστόσο δεν προκαλείται πλήρης ακινητοποίηση. Οι πάσχοντες που βρίσκονται στα βαθιά γεράματα διατηρούν ένα βαθμό κινητικότητας. 

Το τμήμα Νευρογενετικής του ΙΝΓΚ, σε συνεργασία με το τμήμα Γενετικής του πανεπιστημίου Yale στις ΗΠΑ, και το τμήμα Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας του πανεπιστημίου Hashemite στην Ιορδανία, με τη χρήση νέων τεχνολογιών τύπου Next Generation Sequencing κατόρθωσε να εντοπίσει μία νέα μετάλλαξη στο γονίδιο SIGMAR1, η οποία ήταν ομόζυγη σε όλους τους 30 διαθέσιμους ασθενείς με HMNJ, ενώ ήταν ετερόζυγη στους γονείς τους. Η παρουσία της συγκεκριμένης αυτής μετάλλαξης διερευνήθηκε και σε άλλα 100 τυχαία επιλεγμένα υγιή άτομα και σε κανένα από αυτά δεν βρέθηκε σε ομόζυγη η ετερόζυγη παρουσία. Έλεγχος που διενεργήθηκε σε διαδικτυακές βάσεις δεδομένων κατέδειξε ότι πρόκειται για μία εξαιρετικά σπάνια μετάλλαξη.

Η μετάλλαξη αυτή (c.500A>T, N167I) προκαλεί την αντικατάσταση του αμινοξέος ασπαραγίνη σε ισολευκίνη σε συγκεκριμένη θέση στην αλληλουχία του πρωτεϊνικού προϊόντος του γονιδίου SIGMAR1, την πρωτεΐνη «συνοδό» SIGMAR1. Αυτή η πρωτεΐνη έχει σαν κύριο ρόλο την κατάλληλη αναδίπλωση άλλων πρωτεϊνών, ενώ επίσης εμπλέκεται και σε διάφορες άλλες κυτταρικές διεργασίες όπως στη μεταφορά ιόντων και λιπιδίων, στην απόκριση στο στρες, καθώς και στην ανάπτυξη και συντήρηση των νευρώνων. Διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου SIGMAR1 έχουν πρόσφατα καταγραφεί ως οι γενετικές αιτίες, για την εμφάνιση διαφόρων περιπτώσεων κληρονομικών περιφερικών κινητικών νευρωνοπαθειών με αρκετές ομοιότητες με την HMNJ, καταδεικνύοντας τη σημαντικότητα του SIGMAR1 για την εύρυθμη λειτουργία των νευρικών κυττάρων, και του ανθρώπινου οργανισμού γενικότερα.

Πειραματική διερεύνηση που διεξήχθη στο ΙΝΓΚ φανέρωσε ότι η μετάλλαξη που αναγνωρίστηκε στους ασθενείς με HMNJ, προκαλεί σημαντική μείωση στην παραγωγή και στην έκφραση της πρωτεΐνης SIGMAR1, σε σημείο που να μην μπορεί να επιτελέσει τη δράση της. Πιθανότατα αυτή η πτώση της συγκέντρωσης της SIGMAR1 να είναι η κύρια αιτία που οδηγεί στην πρόκληση της ασθένειας HMNJ. Επιπρόσθετα, η μετάλλαξη c.500A>T αλλοιώνει το φυσιολογικό ενδοκυτταρικό εντοπισμό της πρωτεΐνης που είναι στο κυτταρικό οργανίδιο ενδοπλασματικό δίκτυο, οδηγώντας σε άτακτη και διάσπαρτη διάχυση της μέσα στο κυτταρόπλασμα. Τέλος, η έκφραση της μεταλλαγμένης και παθολογικής μορφής της SIGMAR1 σε νευρικά κύτταρα, αυξάνει τα ποσοστά κυτταρικού θανάτου σε αυτά. 

Τα πιο πάνω ευρήματα ενοχοποιούν τη μεταλλαγμένη μορφή της SIGMAR1 ως τον παράγοντα που προκαλεί την ασθένεια HMNJ. Σε συνδυασμό με αποτελέσματα άλλων προσφάτων διεθνών ερευνών που συσχετίζουν και άλλες μεταλλάξεις του SIGMAR1 με την εμφάνιση διαφόρων τύπων κινητικών νευρωνοπαθειών, προκύπτει το συμπέρασμα ότι κάποιες αλλαγές στο γονίδιο SIGMAR1 αποτελούν παθογόνο αιτία για αυτού του τύπου τις ασθένειες. Για αυτό το λόγο προτείνουμε την προσθήκη του γονιδίου SIGMAR1 σε ειδικούς διαγνωστικούς πολυγονιδιακούς καταλόγους (πάνελς), οι οποίοι χρησιμοποιούνται για την εύρεση της γενετικής αιτίας σε ασθενείς που πάσχουν από περιφερική νευρωνοπάθεια.

Τα αποτελέσματα της πιο πάνω μελέτης δημοσιεύτηκαν στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό “Journal of Medical Genetics” με τίτλο “Distal hereditary motor neuronopathy of the Jerash type is caused by a novel SIGMAR1 c.500A>T missense mutation”. Η πιο πάνω έρευνα ήταν μέρος ευρύτερης μελέτης για την HMNJ η οποία διεξαγόταν στο ΙΝΓΚ, και η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον Telethon Κύπρου, τον Σύνδεσμο Μυοπαθών (ΗΠΑ), και το ιατρικό ινστιτούτο Howard Hughes (ΗΠΑ).

*Μεταδιδακτορικός Ερευνητής,
Τμήμα Νευρογενετικής,
Ινστιτούτο Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου

References:
Ververis A, Dajani R, Koutsou P, Aloqaily A, Nelson-Williams C, Loring E, Arafat A, Mubaidin AF, Horany K, Bader MB, Al-Baho Y, Ali B, Muhtaseb A, DeSpenza T Jr, Al-Qudah AA, Middleton LT, Zamba-Papanicolaou E, Lifton R, Christodoulou K. Distal hereditary motor neuronopathy of the Jerash type is caused by a novel SIGMAR1 c.500A>T missense mutation. J Med Genet. 2019 Sep 11. pii: jmedgenet-2019-106108. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106108.



Comments (0)


This thread has been closed from taking new comments.




Newsletter












263