ΙΤΗΑΝΕΤ: Πηγή πληροφοριών για αιμοσφαιρινοπάθειες


Itha Score, το πρώτο εργαλείο για την αξιολόγηση και την ταξινόμηση γενετικών τροποποιητικών δεικτών στις αιμοσφαιρινοπάθειες

Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι κληρονομικές ασθένειες που προκαλούνται από αλλαγές στην αιμοσφαιρίνη και αποτελούν τις συχνότερες μονογονιδιακές ασθένειες παγκoσμίως. Η βάση δεδομένων IthaGenes της διαδικτυακής πύλης ITHANET (https://www.ithanet.eu/) του τμήματος Μοριακής Γενετικής της Θαλασσαιμίας στο Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου έχει καταγράψει περισσότερες από 2000 μεταλλάξεις οι οποίες επηρεάζουν τόσο τη βιοσύνθεση όσο και τη δομή των αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης. 

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, σχεδόν το 5% του παγκόσμιου πληθυσμού φέρει ένα παθολογικό γονίδιο αιμοσφαιρίνης, καθώς εκτιμώνται περισσότερες από 330 000 γεννήσεις πασχόντων ετησίως. Αυξημένη συχνότητα εμφανίζουν περιοχές στις οποίες η ελονοσία είναι, ή ήταν κάποτε, ενδημική, όπως η Μεσόγειος, η Μέση Ανατολή, η Υποσαχάρια Αφρική, η Ινδία και η άπω Ανατολή. Η εξάπλωση της ασθένειας έχει αυξηθεί σε παγκόσμιο επίπεδο τα τελευταία χρόνια ως αποτέλεσμα της μετακίνησης πληθυσμών και της αυξημένης διεθνούς μετανάστευσης. Οι αυξανόμενες πιέσεις στα συστήματα υγείας χωρών με ανεπαρκείς πόρους, καθώς και η φυλετική ετερογένεια του μεταναστευτικού πληθυσμού σε μη ενδημικές χώρες καθιστά ακόμα πιο δύσκολη την παροχή έγκαιρης και αποτελεσματικής διάγνωσης και θεραπείας της ασθένειας.

Η σοβαρότητα της αναιμίας και άλλων προβλημάτων υγείας που συχνά παρουσιάζουν οι ασθενείς εξαρτώνται από τον τύπο των μεταλλάξεων που φέρουν. Η κλινική εικόνα των ασθενών εμφανίζει σημαντική ετερογένεια με οξείες και χρόνιες επιπλοκές σε διάφορα ζωτικά όργανα που υποβαθμίζουν την ποιότητα ζωής και την επιβίωση των ασθενών. Οι πολύ σοβαρές μορφές συχνά επιφέρουν θάνατο στα πρώτα χρόνια ζωής εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία. Ιδιάζουσας σημασίας είναι ότι ασθενείς με πανομοιότυπες γενετικές ανωμαλίες εμφανίζουν συχνά διαφορετικά κλινικά συμπτώματα, τα οποία μπορεί να ποικίλουν ακόμη και ως προς τη σοβαρότητα τους με την πάροδο του χρόνου.

Η συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου και η κατανόηση/ανακάλυψη ρυθμιστικών μηχανισμών που μπορεί να επηρεάζουν τον φαινότυπο μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά τη διαχείριση της ασθένειας και να βοηθήσουν στην ανάπτυξη και παροχή εξατομικευμένης προληπτικής ιατρικής. Τα τελευταία χρόνια, η ευρεία χρήση αλληλούχησης υψηλής απόδοσης (high-throughput sequencing) και η ανάλυση δεδομένων μελετών γενετικής συσχέτισης σε γονιδιωματική κλίμακα (GWAS) αποκάλυψαν πληθώρα γενετικών τροποποιητικών παραγόντων με σημαντική ή ήπια επίδραση στη νοσηρότητα της ασθένειας. Η συνεχής έκφραση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) στους ενήλικες, μια κατάσταση γνωστή ως κληρονομική παραμονή της HbF (HPFH), αποτελεί έναν από τους πιο γνωστούς τροποποιητικούς παράγοντες. Τα αυξημένα επίπεδα HbF σε άτομα με σοβαρή μορφή αναιμίας οδηγούν σε ηπιότερο κλινικό φαινότυπο ενώ δεν έχουν κανένα κλινικό όφελος για τους υγιείς ενήλικες. Λόγω του μεγάλου όγκου δημοσιεύσεων και του χρόνου που απαιτείται για την ανάγνωση και συλλογή δεδομένων, σημαντικές πληροφορίες παραμένουν δυσπρόσιτες, ενώ προηγούμενες προσπάθειες συλλογής και οργάνωσης πληροφοριών έχουν επικεντρωθεί σε άρθρα ανασκόπησης και βάσεις δεδομένων χωρίς αναθεώρηση περιεχομένου. Τα τελευταία χρόνια, η ομάδα του ITHANET ελέγχει σχολαστικά τη βιβλιογραφία και αξιολογεί το περιεχόμενο, και έχει ήδη καταχωρίσει πέραν των 350 γονιδίων και 740 πολυμορφισμών που φαίνεται να σχετίζονται με την τροποποίηση της κλινικής εικόνας των ασθενών. Σήμερα, το ITHANET αποτελεί την πιο έγκυρη βάση δεδομένων παρέχοντας μια ολοκληρωμένη και συνεχώς ενημερωμένη συλλογή πληροφοριών σχετικά με τους γενετικούς τροποποιητικούς δείκτες των αιμοσφαιρινοπαθειών.

Η απουσία ενός ισχυρού μέτρου για την ταξινόμηση τεκμηρίων ως προς τη συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου έχει καταστήσει πρακτικά δύσκολη τη χρήση και ανάλυση της διαθέσιμης πληροφορίας. Οι υπολογιστικές ή μαθηματικές μέθοδοι επιτρέπουν την ταχεία αξιολόγηση και κατάταξη μεγάλου όγκου υποψήφιων γονιδίων για τον προσδιορισμό εκείνων με την μεγαλύτερη επίδραση στην παθοφυσιολογία μιας ασθένειας. Ωστόσο, παρόμοιες προσεγγίσεις για την ταξινόμηση γενετικών τροποποιητικών δεικτών έχουν παρουσιάσει δυσκολίες στην εφαρμογή τους εξαιτίας του μικρού ρόλου αυτών των δεικτών στην παθογένεια της νόσου καθώς και το γεγονός ότι κάθε τροποποιητικός δείκτης μπορεί να επηρεάζει την κλινική εικόνα ενός φαινοτύπου σε μόνο ένα μικρό αριθμό ασθενών. Επίσης, οι περισσότερες μελέτες τεκμηριώνουν ασθενείς συσχετίσεις γονοτύπου-φαινοτύπου, καθιστώντας έντονη την ανάγκη για μελέτες αναπαραγωγής ή/και πειραματικής τεκμηρίωσης για ένα μεγάλο αριθμό τροποποιητικών παραγόντων.
Οι επιμελητές της πύλης ITHANET αναγνώρισαν την ανάγκη δημιουργίας ενός εργαλείου το οποίο θα παρέχει στο χρήστη μια εκτίμηση της ισχύος των τεκμηρίων για τους γενετικούς δείκτες που έχουν συσχετισθεί στη βιβλιογραφία με συγκεκριμένους φαινοτύπους αιμοσφαιρινοπάθειας. Η παρούσα εργασία περιγράφει το πρώτο εργαλείο (IthaScore) για την αξιολόγηση τεκμηρίων και την ταξινόμηση γενετικών τροποποιητικών δεικτών στις αιμοσφαιρινοπάθειες, το οποίο μπορεί να ενημερώνεται δυναμικά με νέα στοιχεία όπως προκύπτουν από τη βιβλιογραφία. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε και εφαρμόστηκε ένας αλγόριθμος κατάταξης γενετικών δεικτών βάσει στατιστικών και πειραματικών στοιχείων, για τη μελέτη του λειτουργικού προφίλ των γονιδίων που έχουν συσχετισθεί με τη διαμόρφωση της κλινικής εικόνας και εξέλιξης της ασθένειας.

Επιπροσθέτως, χρησιμοποιήθηκε ανάλυση λειτουργικού εμπλουτισμού (functional enrichment analysis) με εστίαση σε δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (protein-protein interaction) καθώς και ανάλυση εμπλουτισμού γονιδιακής οντολογίας και βιολογικών μονοπατιών (gene ontology enrichment analysis) για διερεύνηση της μοριακής παθολογίας των φαινοτύπων και για την ταυτοποίηση γενετικών δεικτών για περαιτέρω έρευνα. Το IthaScore επιβεβαιώνει επιτυχώς τις τρέχουσες γνώσεις για τους γνωστούς τροποποιητικούς δείκτες ενώ η ανάλυση λειτουργικού εμπλουτισμού αποδεικνύει περαιτέρω την ικανότητα του IthaScore να αποκαλύψει τη μοριακή βάση της φαινοτυπικής ποικιλομορφίας και να εντοπίσει νέα γονίδια με πιθανή επίδραση επί των φαινοτύπων σχετικών με την αιμοσφαιρίνη.

Αυτή η εργασία καταδεικνύει πώς τα δεδομένα που συλλέγονται και οργανώνονται στο ITHANET μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την μελέτη και ανάλυση συσχετίσεων γονοτύπου-φαινοτύπου με στόχο την αναγνώριση γενετικών δεικτών για την ανάπτυξη νέων μέτρων και μεθόδων διάγνωσης και θεραπείας των αιμοσφαιρινοπαθειών. 
Η εργασία αυτή έχει δημοσιευτεί στο επιστημονικό περιοδικό Journal of Clinical Medicine και είναι διαθέσιμη στον σύνδεσμο https://www.mdpi.com/2077-0383/8/11/1927

Κοραλία Στεφάνου, PhD 
Laboratory Scientific Officer & Curator of the ITHANET Portal
Τμήμα Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμία

Λεζάντα φωτογραφίας:
Από αριστερά: Πέτρος Κουντούρης, επικεφαλής της ομάδας, Κοραλία Στεφάνου, κύρια ερευνήτριa της μελέτης, Μαρίνα Κλεάνθους, Διευθύντρια του Τμήματος Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμίας, Στέλλα Ταμανά, Μαρία Ξενοφώντος, Άννα Μηναΐδου, μέλη της ομάδας και του Τμήματος Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμίας




Comments (0)





Add a new comment:






Newsletter












115