Αίτημα για την αξιολόγηση του κινδύνου παρουσίας προσμίξεων νιτροζαμίνης σε ανθρώπινα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν χημικά συντιθέμενα δραστικά φαρμακευτικά συστατικά
Ιστορικό
Τον Ιούνιο του 2018, οι αρχές της ΕΕ έλαβαν γνώση για παρουσία νιτροζαμίνης, Ν-νιτροζοδιμεθυλαμίνης (NDMA), στη βαλσαρτάνη, από έναν κατασκευαστή δραστικών φαρμακευτικών συστατικών (ΑΡΙ). Στη συνέχεια ανιχνεύθηκε μια άλλη νιτροζαμίνη, η Ν-νιτροζοδιαιθυλαμίνη (NDEA) και άλλες σαρτάνες από περισσότερους κατασκευαστές API έχουν εμλπλακεί. Τα NDMA και NDEA ταξινομούνται ως πιθανά ανθρώπινα καρκινογόνα και η παρουσία τους στις σαρτάνες ήταν, τότε, απροσδόκητη.
Μια αναθεώρηση του άρθρου 31 των σαρτάνων που κινδυνεύουν να περιέχουν προσμίξεις νιτροζαμίνης (δηλαδή σαρτάνες με δακτύλιο τετραζόλης) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι κατασκευαστές πρέπει να επανεξετάσουν και να κάνουν τις απαραίτητες αλλαγές στις μεθόδους παρασκευής τους για να ελαχιστοποιήσουν όσο το δυνατόν τις προσμίξεις νιτροζαμίνης. Επιπλέον, καθορίστηκαν αυστηρά όρια για τις νιτροζαμίνες στα προϊόντα αυτά.
Τα ευρήματα της ανασκόπησης δείχνουν ότι υπάρχει πιθανότητα να υπάρχουν νιτροζαμίνες στα API και για άλλα φάρμακα (δηλαδή APIs μη σαρτάνων), ανάλογα με την API και τις διαδικασίες παραγωγής τελικού προϊόντος.
Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι ίχνη NDMA έχουν βρεθεί στην υδροχλωρική πιογλιταζόνη από έναν κατασκευαστή ΑΡΙ. Δεδομένου ότι τα επίπεδα νιτροζαμίνης στην περίπτωση αυτή ήταν εντός των προσωρινών ορίων που καθορίστηκαν στην επανεξέταση των σαρτάνων, δεν κρίθηκε αναγκαία η λήψη δράσης στην αγορά. Ως προφύλαξη, οι εταιρείες που χρησιμοποιούν ορισμένα αντιδραστήρια για την παραγωγή πιογλιταζόνης έχουν κληθεί να δοκιμάσουν τα προϊόντα τους και να ελέγξουν τις διεργασίες τους για να αποκλείσουν την παρουσία προσμείξεων νιτροζαμίνης. Πιο πρόσφατα, οι προσμίξεις νιτροζαμίνης έχουν ταυτοποιηθεί σε παρτίδες ρανιτιδίνης και κατά συνέπεια έχει ξεκινήσει επανεξέταση σε επίπεδο ΕΕ.
Οι νιτροζαμίνες δεν αναμένεται να σχηματιστούν κατά τη διάρκεια της παρασκευής της συντριπτικής πλειοψηφίας API εκτός της κατηγορίας των σαρτάνων με δακτύλιο τετραζόλης. Ωστόσο, είναι τώρα γνωστό ότι αυτές οι προσμίξεις μπορούν να σχηματιστούν κατά τη διάρκεια της παραγωγής κάτω από ορισμένες συνθήκες και όταν χρησιμοποιούνται ορισμένοι διαλύτες, αντιδραστήρια και άλλη πρώτη ύλη. Επιπλέον, οι προσμίξεις μπορούν να μεταφερθούν κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής όταν χρησιμοποιείται μολυσμένος εξοπλισμός ή αντιδραστήρια. Επιπλέον, στις περιπτώσεις όπου οι νιτροζαμίνες μπορούν να σχηματιστούν ή να μεταφερθούν κατά τη διάρκεια της παραγωγής, οι προσμίξεις κανονικά θα πρέπει να ελέγχονται και να αφαιρούνται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής. Επομένως, παρά τον χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης νιτροζαμινών, οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας (ΚΑΚ) καλούνται να λάβουν προληπτικά μέτρα για να μετριάσουν τον κίνδυνο σχηματισμού ή παρουσίας νιτροσαμίνης κατά την παρασκευή όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν χημικά συντεθειμένα ΑΡΙ.
Οι αρμόδιες εθνικές αρχές του ΕΜΑ και της ΕΕ θα συνεχίσουν να παρακολουθούν και να επανεξετάζουν την παρουσία προσμίξεων νιτροζαμίνης στα φάρμακα και θα εξετάζουν ποιες άλλες δραστικές ουσίες, διαδικασίες παρασκευής ή υλικά που χρησιμοποιήθηκαν κατά την παρασκευή (εάν υπάρχουν) θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο νιτροζαμινών.
Οι ρυθμιστικές αρχές στην ΕΕ θα συνεχίσουν να συνεργάζονται με διεθνείς εταίρους και θα συνεργάζονται με τους ΚΑΚ για την εξεύρεση ταχέων λύσεων για την αντιμετώπιση οποιωνδήποτε δυσμενών ευρημάτων.
Τον Σεπτέμβριο του 2019 θεωρήθηκε ότι ήταν προς το συμφέρον της δημόσιας υγείας να έχει επιστημονική γνωμάτευση από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη χρήση (CHMP), σύμφωνα με το άρθρο 5 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004.
Ευθύνες των ΚΑΚ
Οι ΚΑΚ είναι υπεύθυνοι να διασφαλίζουν ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα τους παράγονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις της οδηγίας 2001/83 / ΕΚ. Οι ΚΑΚ είναι υπεύθυνοι για την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των προϊόντων τους, συμπεριλαμβανομένης της ποιότητας των APIs, των εκδόχων και των πρώτων υλών που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή τελικών προϊόντων. Οι ΚΑΚ πρέπει επομένως να διασφαλίσουν (μέσω συμφωνιών ποιότητας) ότι αυτοί και ο κάτοχος της άδειας παρασκευής έχουν πρόσβαση σε σχετικές πληροφορίες από τους κατασκευαστές ΑΡΙ σχετικά με τον πιθανό σχηματισμό προσμίξεων νιτροζαμίνης και το ενδεχόμενο διασταυρούμενης μόλυνσης. Ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υπενθυμίζεται επίσης ότι είναι υπεύθυνος για τη διασφάλιση της χρήσης των API που έχουν παρασκευαστεί σύμφωνα με τις ορθές παρασκευαστικές πρακτικές (ΟΠΠ) για τις δραστικές ουσίες.
Οι πληροφορίες που είναι απαραίτητες για την αξιολόγηση του κινδύνου πρέπει να τίθενται στη διάθεση των ΚΑΚ από τους κατασκευαστές. Ακόμη και για τα προϊόντα με βασικά αρχεία δραστικής ουσίας (ASMF) και πιστοποιητικά καταλληλότητας από την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (CEPs) που περιέχουν πληροφορίες που δεν είναι διαθέσιμες στους ΚΑΚ, οι ΚΑΚ παραμένουν υπεύθυνοι για την εξασφάλιση ότι οι αξιόπιστες αξιολογήσεις κινδύνου έχουν πραγματοποιηθεί κατάλληλα από το ASMF ή το CEP ώστε ο ΚΑΚ να αναλάβει την ευθύνη για την ποιότητα της δραστικής ουσίας και του φαρμακευτικού προϊόντος.
Πιθανές πηγές προσμίξεων νιτροζαμίνης
Η επανεξέταση των σαρτάνων βάσει του άρθρου 31 εντόπισε μια σειρά από αιτίες που προκαλούν τον σχηματισμό νιτροζαμίνης και τη μόλυνση.
1. Οι προσμίξεις νιτροζαμίνης μπορούν να σχηματιστούν κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας API υπό ορισμένες συνθήκες επεξεργασίας και παρουσία ορισμένων τύπων πρώτων υλών (raw material και starting material), και ενδιάμεσων προϊόντων. Μπορεί να μην καθαρίζονται πλήρως σε επόμενα βήματα της διαδικασίας παρασκευής API.
2. Η χρήση νιτρώδους νατρίου (NaNO2) ή άλλων νιτρωδών, παρουσία δευτεροταγών ή τριτοταγών αμινών είναι πιθανή αιτία σχηματισμού νιτροσαμίνης.
Οι δευτεροταγείς αμίνες μπορούν να υπάρχουν στα αντιδραστήρια και τους διαλύτες ως προσμίξεις ή προϊόντα αποικοδόμησης. Μπορούν επίσης να αποτελούν μέρος αντιδραστηρίων, διαλυτών, ΑΡΙ, αποικοδομητικών παραγόντων και δομών προδρόμων. Για παράδειγμα, οι αμιδικοί διαλύτες μπορούν να αποικοδομηθούν σε δευτεροταγείς αμίνες οι οποίες είναι γνωστές πηγές νιτροζαμινών (όπως Ν, Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο [DMF], Ν-μεθυλοπυρρολιδόνη [ΝΜΡ] ή Ν, Ν-διμεθυλακεταμίδιο [ϋΜΑ]).
Οι τριτοταγείς αμίνες περιλαμβάνουν κοινές βάσεις οι οποίες έχουν ήδη παρατηρηθεί ότι επιτρέπουν το σχηματισμό νιτροζαμίνης (δηλ. Τριαιθυλαμίνη, διισοπροπυλαιθυλαμίνη [βάση Hunig = DIPEA]). Εν τούτοις, ορισμένες άλλες λιγότερο συνήθεις βάσεις χρησιμοποιούνται μερικές φορές σε μεθόδους παραγωγής, για παράδειγμα Ν-μεθυλομορφολίνη (ΝΜΜ), τριβουτυλαμίνη (ΤΒΑ) και πολλές άλλες που θα οδηγούσαν στο σχηματισμό διαφορετικών νιτροζαμινών. Οι τριτοταγείς αμίνες είναι επίσης κοινές λειτουργικές ομάδες σε πολλά ΑΡΙ και τους πρόδρομους τους.
Οι δευτεροταγείς και τριτοταγείς αμίνες θα μπορούσαν επίσης να είναι παρούσες ως προσμίξεις ή αποικοδομητικά άλατα τεταρτοταγούς αμμωνίου όπως βρωμιούχο τετραβουτυλαμμώνιο (ΤΒΑΒ) ή ακόμη και σε πρωτοταγείς αμίνες όπως μονοαιθυλαμίνη.
Αυτός ο κατάλογος πηγών δεν είναι εξαντλητικός καθώς πολλά άλλα αντιδραστήρια αμίνης, καταλύτες ή διαλύτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διαμεσολάβηση μιας σειράς συνθετικών μετασχηματισμών. Άλλα αντιδραστήρια που περιέχουν αμινο-λειτουργικότητα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον πιθανό κίνδυνο σχηματισμού νιτροζαμίνης.
Στις περισσότερες επιβεβαιωμένες περιπτώσεις μόλυνσης από νιτροζαμίνη των API μέχρι σήμερα, η πηγή νιτρωδών και η αμίνη έχουν χρησιμοποιηθεί στο ίδιο βήμα. Εντούτοις, εντοπίστηκαν άλλες περιπτώσεις όπου το νιτρώδες νάτριο που χρησιμοποιήθηκε ως αντιδραστήριο σε ένα στάδιο έχει μεταφερθεί σε επόμενα βήματα, παρά τις εκτεταμένες διαδικασίες καθαρισμού, και στη συνέχεια αντέδρασε με μια αμίνη για να δημιουργήσει μια πρόσμιξη νιτροζαμίνης. Δεδομένου ότι η μεταφορά από το ένα στάδιο στο άλλο δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως, όλες οι διαδικασίες που χρησιμοποιούν νιτρώδες νάτριο (ή άλλες πηγές νιτρωδών) θα πρέπει να θεωρούνται ότι κινδυνεύουν να δημιουργήσουν ακαθαρσίες νιτροζαμίνης εάν υπάρχουν αμίνες (βλέπε παραδείγματα παραπάνω) της σύνθεσης.
3. Νιτροζαμίνες μπορεί επίσης να υπάρχουν σε APIs μετά τη χρήση των μολυσμένων πρώτων υλών στη διαδικασία παρασκευής. Οι ανακυκλωμένοι διαλύτες, τα αντιδραστήρια και οι καταλύτες ενδέχεται να δημιουργούν κίνδυνο σχηματισμού νιτροζαμίνης εξαιτίας της παρουσίας αμίνων στα ρεύματα αποβλήτων που αποστέλλονται για ανάκτηση και στη συνακόλουθη σβέση αυτών των υλικών με νιτρώδες οξύ για την καταστροφή του υπολειμματικού αζιδίου χωρίς επαρκή έλεγχο του σχηματισμού νιτροζαμίνης ή επαρκούς κάθαρση.
Παραδείγματα ανακυκλωμένων υλικών που παρατηρούνται ότι έχουν μολυνθεί με νιτροζαμίνες περιλαμβάνουν το ορθοξυλένιο και το χλωριούχο τριβουτυλοκασσίτερο (που χρησιμοποιείται ως πηγή αζιδίου τριβουτυλοκασσιτέρου). Έχει επίσης προταθεί ότι το Ν, Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) θα μπορούσε να μολυνθεί κατ 'αυτόν τον τρόπο. Οι νιτροζαμίνες μπορούν να παρασυρθούν αν έχουν παρόμοια σημεία βρασμού ή ιδιότητες διαλυτότητας σε ανακτώμενα υλικά ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο λαμβάνει χώρα η ανάκτηση και ο επακόλουθος καθαρισμός (πχ. Υδατικές πλύσεις ή απόσταξη).
4. Είναι επίσης γνωστό ότι η ανάκτηση υλικών (π.χ., διαλυτών, αντιδραστηρίων και καταλυτών) συχνά ανατίθεται σε τρίτους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι εγκαταστάσεις ανάκτησης τρίτων δεν λαμβάνουν επαρκείς ειδικές πληροφορίες σχετικά με το περιεχόμενο των υλικών που επεξεργάζονται και βασίζονται σε συνήθεις διαδικασίες ανάκτησης που πραγματοποιούνται με μη εξειδικευμένο εξοπλισμό. Αυτό μπορεί ενδεχομένως να οδηγήσει σε διασταυρούμενη μόλυνση διαλυτών, αντιδραστηρίων και καταλυτών από διάφορες πηγές ή διεργασίες, εάν ο εξοπλισμός δεν καθαρίζεται επαρκώς μεταξύ των πελατών ή εάν δεν υπάρχουν προφυλάξεις για την αποφυγή σχηματισμού νιτροζαμίνης.
5. Μια άλλη πηγή νιτροζαμινών μπορεί να είναι μολυσμένη πρώτη ύλη, συμπεριλαμβανομένων των ενδιάμεσων προϊόντων που παρέχονται από πωλητές που χρησιμοποιούν μεθόδους επεξεργασίας ή πρώτες ύλες που προκαλούν σχηματισμό νιτροζαμινών. Για παράδειγμα, τα νιτρίδια είναι γνωστές προσμίξεις στις πρώτες ύλες, συμπεριλαμβανομένων των αντιδραστηρίων, των διαλυτών και των εκδόχων που χρησιμοποιούνται στα τελικά προϊόντα.
Η μόλυνση από πρώτες ύλες (raw material και starting material), που προέρχονται από τον προμηθευτή θέτει ιδιαίτερες προκλήσεις επειδή ένας παραγωγός ενός API του οποίου η διαδικασία παρασκευής δεν είναι ικανή να σχηματίσει μια ένωση νιτροζαμίνης μπορεί να μην γνωρίζει τον κίνδυνο εμφάνισης τέτοιων προσμίξεων.
Ανατρέξτε στη δημόσια έκθεση αξιολόγησης για την αναθεώρηση του άρθρου 31 των σαρτάνων.
Πρόσκληση για επανεξέταση
Σύμφωνα με τη γνωμοδότηση της CHMP σύμφωνα με το άρθρο 5 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004 σχετικά με την ύπαρξη προσμείξεων νιτροζαμίνης σε φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν δραστικές φαρμακευτικές συνθέσεις χημικώς συντεθειμένες, οι ΚΑΚ πρέπει να επανεξετάσουν τις μεθόδους παρασκευής τους για τον εντοπισμό και, αν βρεθεί, τον μετριασμό του κινδύνου παρουσίας προσμίξεων νιτροζαμίνης.
Οι ΚΑΚ πρέπει να συνεργάζονται με τους κατασκευαστές API και τελικών προϊόντων προκειμένου να επανεξετάσουν τις διεργασίες παρασκευής API και τελικών προϊόντων όσον αφορά τις ρυθμίσεις για την πρόληψη του σχηματισμού νιτροζαμινών καθώς και τη μόλυνση ή τη διασταυρούμενη μόλυνση, λαμβάνοντας υπόψη τις γνώσεις τους για τις διεργασίες παρασκευής ως πιθανές πηγές προσμίξεων νιτροζαμίνης που περιγράφηκαν παραπάνω.
Υπενθυμίζεται ότι οι ΚΑΚ για προϊόντα που περιέχουν σαρτάνες με δακτύλιο τετραζόλης που περιλαμβάνεται στην πρόσφατη επανεξέταση βάσει του άρθρου 31 πρέπει να εφαρμόζουν τις συστάσεις της επανεξέτασης εντός των προθεσμιών που ορίζονται στις αντίστοιχες αποφάσεις της Επιτροπής.
Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν API διαφορετικά από τις σαρτένες με δακτύλιο τετραζόλης, πρέπει να ληφθούν τα ακόλουθα μέτρα:
Βήμα 1 Αξιολόγηση κινδύνου: Οι ΚΑΚ θα πρέπει να εκτελούν αξιολόγηση κινδύνου για τα φαρμακευτικά τους προϊόντα που περιέχουν χημικώς συντεθειμένο API. Οι ΚΑΚ μαζί με τους παραγωγούς API και τελικών προϊόντων καλούνται να διενεργούν αξιολογήσεις κινδύνου χρησιμοποιώντας αρχές διαχείρισης του κινδύνου ποιότητας, όπως περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH Q9. Πρέπει να εφαρμόζονται οι αρχές που περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH M7 σχετικά με την εκτίμηση της τοξικότητας, τη στρατηγική ελέγχου και τις αλλαγές στις διαδικασίες παρασκευής των δραστικών ουσιών.
Οι ΚΑΚ θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα στα προϊόντα προκειμένου να καθορίσουν την αλληλουχία στην οποία θα αξιολογηθούν τα προϊόντα τους. Οι παράγοντες που μπορούν να ληφθούν υπόψη περιγράφονται στις ειδικές ερωτήσεις και απαντήσεις. Για προϊόντα με υψηλή προτεραιότητα, η αξιολόγηση κινδύνου πρέπει να γίνει αμέσως.
Η αξιολόγηση κινδύνου για όλα τα προϊόντα πρέπει να ολοκληρωθεί το αργότερο εντός 6 μηνών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης. Οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές όταν ολοκληρωθεί η αξιολόγηση κινδύνου. Τα έγγραφα αξιολόγησης κινδύνου δεν χρειάζεται να υποβληθούν, αλλά θα πρέπει να διατίθενται κατόπιν αιτήματος. Εάν προκύψει κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμινών ως αποτέλεσμα της αξιολόγησης, ο ΚΑΚ πρέπει να προχωρήσει στο Βήμα 2 (βλ. Παρακάτω).
Βήμα 2 επιβεβαιωτική δοκιμή: σε περίπτωση που διαπιστωθεί κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμινών ως αποτέλεσμα της εκτίμησης του κινδύνου, οι επιβεβαιωτικές δοκιμές θα πρέπει να διεξάγονται με τη χρήση κατάλληλα επικυρωμένων και ευαίσθητων μεθόδων, σύμφωνα με την ιεράρχηση προτεραιοτήτων που προκύπτει από την αξιολόγηση κινδύνου που διεξάγεται στο βήμα 1. Τα προϊόντα που χαρακτηρίζονται ως υψηλής προτεραιότητας πρέπει να δοκιμάζονται το συντομότερο δυνατό. Οι επιβεβαιωτικές δοκιμές όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που έχουν εντοπιστεί ότι κινδυνεύουν με τη παρουσία νιτροζαμινών και η υποβολή των απαιτούμενων αλλαγών στις άδειες παρασκευής θα πρέπει να ολοκληρωθούν το αργότερο εντός τριών ετών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης ή σε προγενέστερο χρονικό διάστημα, εάν δικαιολογείται άλλως.
Οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώσουν αμέσως τις αρμόδιες αρχές εάν οι δοκιμές επιβεβαιώσουν την παρουσία ακαθαρσίας νιτροζαμίνης ανεξαρτήτως του ποσού που ανιχνεύθηκε.
Βήμα 3 αλλαγές στην άδεια κυκλοφορίας: Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας θα πρέπει να υποβάλλουν έγκαιρα τροποποιήσεις προκειμένου να εισαγάγουν τις απαιτούμενες αλλαγές, όπως τροποποίηση της διαδικασίας παρασκευής ή αλλαγές στις προδιαγραφές του προϊόντος.
Σε όλα τα στάδια, τα χρονοδιαγράμματα πρέπει να συντομευθούν και οι αρχές να ενημερώνονται αμέσως εάν τα πορίσματα δείχνουν άμεσο κίνδυνο για τη δημόσια υγεία.
Περαιτέρω διευκρινίσεις σχετικά με την πρόσκληση για επανεξέταση διατίθενται στο σχετικό έγγραφο ερωτήσεων και απαντήσεων "Πληροφορίες σχετικά με τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας".
