Οι Κάτοχοι Αδειών Κυκλοφορίας (ΚΑΚ) όλων των φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν χημικώς συντιθέμενα δραστικά φαρμακευτικά συστατικά (ΑΡΙ) θα πρέπει να συνεργάζονται με τους κατασκευαστές των API και των τελικών προϊόντων τους, προκειμένου να εκτιμήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης νιτροζαμινών στα προϊόντα τους και να λάβουν τα κατάλληλα μέτρα μετριασμού του κινδύνου. Οι αξιολογήσεις είναι αναγκαίες κατόπιν ανίχνευσης νιτροζαμινών σε ορισμένα φάρμακα της κατηγορία των σαρτάνων και της επακόλουθης παραπομπής του άρθρου 31 που ολοκληρώθηκε τον Απρίλιο του 2019, καθώς και της πρώτης φάσης της επανεξέτασης της CHMP σύμφωνα με το άρθρο 5 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726 / 2004 για την παρουσία προσμίξεων νιτροζαμίνης σε φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν χημικά συνθετικά δραστικά φαρμακευτικά συστατικά.
Οι όροι «νιτροζαμίνη» και «Ν-νιτροζαμίνη» χρησιμοποιούνται εναλλακτικά μέσα σε αυτό το Q & A και σε σχετικά έγγραφα και θα πρέπει να θεωρούνται και οι δύο ως εξής:
Αυτό το έγγραφο ερωτήσεων και απαντήσεων πρέπει να διαβάζεται σε συνδυασμό με το έγγραφο Πληροφορίες για τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας.
1. Πρέπει να αναθεωρηθούν όλα τα προϊόντα;
Όλα τα εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν χημικώς συντιθέμενα API πρέπει να επανεξεταστούν, συμπεριλαμβανομένων των γενόσημων φαρμάκων και των μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων (OTC). Ωστόσο, λόγω του μεγάλου αριθμού των εγκεκριμένων προϊόντων, οι ΚΑΚ πρέπει να χρησιμοποιούν μια προσέγγιση βασισμένη στον κίνδυνο, δίνοντας προτεραιότητα στις αξιολογήσεις τους και στις επιβεβαιωτικές δοκιμές.
2. Ποιοι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ιεράρχηση της αξιολόγησης κινδύνου;
Οι ΚΑΚ θα πρέπει να ιεραρχήσουν τις προτεραιότητες τους στα προϊόντα προκειμένου να καθορίσουν την αλληλουχία με την οποία θα αξιολογηθούν τα προϊόντα τους. Για τους σκοπούς αυτής της ιεράρχησης, οι ΚΑΚ μπορούν να λάβουν υπόψη παράγοντες όπως η μέγιστη ημερήσια δόση που ελήφθη, η διάρκεια θεραπείας, η θεραπευτική ένδειξη και ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Για παράδειγμα, φάρμακα με υψηλότερη ημερήσια δόση και φάρμακα για χρόνια χρήση ενδέχεται να έχουν προτεραιότητα.
Προκειμένου να αναληφθεί η ανάλυση των εντοπισθέντων φαρμακευτικών προϊόντων, οι ΚΑΚ μπορεί επίσης να χρησιμοποιήσουν εργαλεία όπως η Ανάλυση Αποτυχίας και Επιπτώσεων (FMEA) και Ανάλυση Επιπτώσεων και κρισημότητας (FMECA) όπως περιγράφεται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH Q9 για τη διαχείριση του κινδύνου ποιότητας.
3. Πώς πρέπει να εφαρμόζεται η αξιολόγηση κινδύνου;
Οι ΚΑΚ μαζί με τους παραγωγούς API και τελικών προϊόντων απαιτείτε να διενεργούν αξιολογήσεις κινδύνου χρησιμοποιώντας τις αρχές διαχείρισης κινδύνου ποιότητας, όπως περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH Q9. Πρέπει να εφαρμόζονται οι αρχές που περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH M7 σχετικά με την εκτίμηση της τοξικότητας, τη στρατηγική ελέγχου και τις αλλαγές στις διαδικασίες παρασκευής των δραστικών ουσιών.
Οι πληροφορίες που είναι απαραίτητες για την αξιολόγηση του κινδύνου θα πρέπει να διατίθενται στους ΚΑΚ από τους κατασκευαστές API και τελικών προϊόντων. Εάν ο κίνδυνος σχηματισμού προσμίξεων νιτροζαμίνης έχει αξιολογηθεί κατά τη διάρκεια της φάσης ανάπτυξης των διεργασιών παρασκευής API / τελικού προϊόντος, οι πληροφορίες από την αξιολόγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υποστηρίξουν αυτήν την αξιολόγηση.
Οι ΚΑΚ και οι κατασκευαστές πρέπει να λάβουν υπόψη τα ακόλουθα:
• Υπάρχει κίνδυνος σχηματισμού νιτροζαμινών στη συνθετική μέθοδο API, λαμβάνοντας υπόψη τον συνδυασμό των αντιδραστηρίων, των διαλυτών, των καταλυτών και των πρώτων υλών που χρησιμοποιούνται, των ενδιάμεσων που σχηματίζονται, των προσμίξεων και των αποικοδομητικών ουσιών; (Βλ. Πληροφορίες για τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας.)
• Υπάρχει πιθανός κίνδυνος μόλυνσης από νιτροζαμίνη (π.χ. από ανακτηθέντα υλικά όπως διαλύτες, αντιδραστήρια και καταλύτες, εξοπλισμό, αποικοδόμηση, πρώτες ύλες ή ενδιάμεσα προϊόντα);
• Υπάρχει πιθανότητα σχηματισμού νιτροζαμίνης κατά την παρασκευή του τελικού προϊόντος ή / και κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης καθ 'όλη τη διάρκεια ζωής του;
Οι ΚΑΚ και οι παραγωγοί θα πρέπει να επαληθεύσουν με δοκιμή έναν αντιπροσωπευτικό αριθμό δειγμάτων της σχετικής πρώτης ύλης, ενδιάμεσου προϊόντος, API ή τελικού προϊόντος. Ο αριθμός των δοκιμαζόμενων παρτίδων / δειγμάτων πρέπει να είναι επιστημονικά αιτιολογημένος.
4. Πώς πρέπει να διεξάγονται οι δοκιμές από τους ΚΑΚ και τους κατασκευαστές;
Οι μέθοδοι για τον προσδιορισμό των NDMA και NDEA στις σαρτάνες έχουν ήδη αναπτυχθεί από τα επίσημα εργαστήρια ελέγχου φαρμάκων και είναι διαθέσιμα για αναφορά στην ιστοσελίδα της Ευρωπαϊκής Διεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρμάκων και της Υγείας (EDQM). Αυτά μπορεί να χρησιμεύσουν ως σημείο έναρξης για την ανάπτυξη και επικύρωση αναλυτικών μεθόδων κατάλληλων για άλλα API.
Ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη διαδικασία παρασκευής, άλλες νιτροζαμίνες ενδέχεται να υπάρχουν σε φαρμακευτικά προϊόντα. Κατά την παραπομπή του άρθρου 31, ορισμένες από αυτές τις νιτροζαμίνες (π.χ. Ν-νιτροζοαιθυλοισοπροπυλαμίνη-ΕΙΡΝΑ, Ν-νιτροδοδιϊσοπροπυλαμίνη-DIPNA και 4- (μεθυλο) (νιτροζο) αμινο) βουτανοϊκό οξύ - ΝΜΒΑ). άλλα (π.χ Ν-νιτροδοδιβουτυλαμίνη-ΝDΒΑ, Ν-νιτρομεθυλοφαινυλαμίνη-ΝΜΡΑ) υποβλήθηκαν με βάση τη διαδικασία παρασκευής σαρτάνων.
Κατάλληλες ευαίσθητες αναλυτικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των ειδικών νιτροζαμινών σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν API διαφορετικά από τις σαρτάνες πρέπει να αναπτυχθούν και να επικυρωθούν αναλόγως πριν από τη δοκιμή.
5. Πότε πρέπει να αναφέρουν οι ΚΑΚ στις αρμόδιες αρχές;
Η αξιολόγηση του κινδύνου για όλα τα προϊόντα θα πρέπει να ολοκληρωθεί το αργότερο εντός 6 μηνών από τη δημοσίευση του "Πληροφορίες για τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας" και οι ΚΑΚ θα πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές κατά την ολοκλήρωση της αξιολόγησης κινδύνου.
Τα έγγραφα αξιολόγησης κινδύνου δεν χρειάζεται να υποβληθούν, αλλά θα πρέπει να διατίθενται κατόπιν αιτήματος. Εάν προκύψει κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμινών ως αποτέλεσμα της αξιολόγησης, ο ΚΑΚ πρέπει να προχωρήσει στο Βήμα 2 (βλ. Παρακάτω).
Επιπλέον, οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές το συντομότερο δυνατό εάν οι δοκιμές επιβεβαιώνουν την παρουσία νιτροζαμίνης, ανεξάρτητα από την ανιχνευθείσα ποσότητα. Ο άμεσος κίνδυνος για τους ασθενείς πρέπει να αξιολογηθεί και να ληφθούν κατάλληλα μέτρα για την αποφυγή ή την ελαχιστοποίηση της έκθεσης των ασθενών σε νιτροζαμίνες.
Περαιτέρω οδηγίες θα παρέχονται εν ευθέτω χρόνο. Ακολούθως, θα πρέπει να υποβληθούν περαιτέρω ερωτήσεις απευθείας στις αρχές αδειοδότησης.
6. Ποια όρια θα ισχύουν για τις νιτροζαμίνες που εντοπίζονται σε οποιοδήποτε προϊόν;
Λόγω του σημαντικού αριθμού API και τελικών προϊόντων, εξακολουθούν να εξετάζονται τα μακροπρόθεσμα αποδεκτά όρια νιτροζαμινών για τα προϊόντα που δεν είναι προϊόντα της σαρτάνης.
Για τη διεξαγωγή των ζητούμενων αξιολογήσεων, οι ΚΑΚ ενημερώνονται ως προσωρινό μέτρο για να χρησιμοποιήσουν την προσέγγιση που περιγράφεται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH M7 καθώς και τις αρχές που περιγράφονται σε σχέση με την τοξικολογική αξιολόγηση στην δημοσιευμένη έκθεση του άρθρου 31 των σαρτάνων, εκτός από την εξέταση των παραγόντων ιεράρχησης που περιγράφονται στο ερώτημα 2. Έχουν οριστεί αποδεκτές προσλήψεις (AI) για τις οποίες πρέπει να βασίζονται τα προσωρινά όρια για τις προσμίξεις NDMA και NDEA στην έκθεση αξιολόγησης παραπομπής βάσει του άρθρου 31. Επιπλέον, για τις ακαθαρσίες NMBA, DIPNA και EIPNA προστίθενται επιπλέον ΑΙ που υπολογίζονται από την ομάδα εργασίας για την ασφάλεια (SWP) με αναφορά στον ακόλουθο ιστότοπο:
Σε κάθε περίπτωση, οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώνουν τις αρμόδιες αρχές εάν υπάρχει νιτροζαμίνη σε ένα προϊόν, ανεξάρτητα από το ανιχνευθέν ποσό.
7. Ποιες είναι οι προθεσμίες για τις αξιολογήσεις;
• Η αξιολόγηση κινδύνου για όλα τα προϊόντα, πρέπει να ολοκληρωθεί το αργότερο εντός 6 μηνών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης.
• Οι δοκιμές επιβεβαίωσης θα πρέπει να ξεκινούν μόλις εντοπιστεί ο κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμίνης από την αξιολόγηση κινδύνου και θα πρέπει να ξεκινήσουν αμέσως για προϊόντα που θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Οι επιβεβαιωτικές δοκιμές όλων των σχετικών φαρμάκων και η υποβολή των απαιτούμενων αλλαγών στις άδειες παρασκευής θα πρέπει να ολοκληρωθούν το αργότερο εντός τριών ετών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης ή σε προγενέστερο χρονικό διάστημα, εάν δικαιολογείται άλλως.
Όλα τα παραπάνω χρονοδιαγράμματα θα πρέπει να συντομευθούν και η άμεση επικοινωνία με τις αρχές θα πρέπει να εξασφαλιστεί σε περίπτωση που διαπιστωθεί ότι υπάρχει άμεσος κίνδυνος για τη δημόσια υγεία.
8. Ποιες αλλαγές θα απαιτηθούν για τις άδειες κυκλοφορίας;
Εάν οι ΚΑΚ διαπιστώσουν ότι είναι αναγκαίες οι αλλαγές στη διαδικασία παραγωγής τους ή / και στη διαμόρφωση των προϊόντων τους, πρέπει να έρχονται σε επαφή με τις αρμόδιες αρχές προκειμένου να αξιολογούν το είδος της αναγκαίας τροποποίησης και να την υποβάλλουν όπως απαιτείται εγκαίρως. Η αίτηση τροποποίησης πρέπει να περιέχει πληροφορίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της άδειας κυκλοφορίας - δηλαδή την ενότητα 3 (3.2.S και 3.2.P), τους κύριους φακέλους δραστικής ουσίας (ASMF) ή τα πιστοποιητικά καταλληλότητας (CEP) - που είναι απαραίτητα για την τροποποίηση της μεθόδου παρασκευής ή ελέγχου της δραστικής ουσίας ή / και του τελικού προϊόντος. Ένας μη εξαντλητικός κατάλογος των τροποποιήσεων που απαιτούνται για να διασφαλισθεί μια στρατηγική ελέγχου για την επιβεβαίωση παρουσίας νιτροζαμινών παρέχεται παρακάτω:
• Τροποποίηση της στρατηγικής ελέγχου της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας ή των ενδιάμεσων προϊόντων, εφαρμογή τροποποίησης τύπου IB (B.Ι.a.4.f) για την αλλαγή των δοκιμών κατά τη διεργασία, μια τροποποίηση τύπου IB B.Ι.b.1.h για την αλλαγή των παραμέτρων για τις προδιαγραφές ενός υλικού έναρξης / ενδιάμεσο / αντιδραστήριο πρέπει να κατατίθεται από τον ΚΑΚ για ουσίες που βασίζονται σε επικαιροποιημένο ASMF ή πλήρη δεδομένα που παρουσιάζονται στην ενότητα 3.2.S. Εάν η αλλαγή περιλαμβάνεται στο περιορισμένο τμήμα του ASMF, θα μπορούσε να υποβληθεί μια παραλλαγή τύπου IB (B.I.a.2.e). Οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλλουν αιτήσεις τροποποίησης στο EDQM. Για τις φαρμακευτικές ουσίες που τεκμηριώνονται σε ένα CEP, ενα επικαιροποιημένο CEP θα πρέπει να κατατεθεί από τον ΚΑΚ μέσω της αίτησης τροποποίησης τύπου IA ή IB (B.III.1a).
• Αλλαγή της διαδικασίας παρασκευής, η αίτηση τροποποίησης τύπου II (B.I.a.2.b) θα πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ για τις φαρμακευτικές ουσίες με βάση ένα ενημερωμένο ASMF ή πλήρη δεδομένα που παρουσιάζονται στην Ενότητα 3.2.S. Οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλουν αίτηση τροποποίησης στο EDQM. Το επικαιροποιημένο CEP πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ μέσω της αίτησης τροποποίησης τύπου IA ή IB (B.III.1a)
• Αλλαγή της προδιαγραφής της φαρμακευτικής ουσίας με την προσαρμογή των τμημάτων 3.2.S.3.2 και 3.2.S.4.1.-5. Για τις ουσίες που τεκμηριώνονται σε ένα CEP, οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλουν αίτηση τροποποίησης στο EDQM. Το επικαιροποιημένο CEP θα πρέπει να κατατεθεί από τον ΚΑΚ μέσω αίτησης τροποποίησης τύπου ΙΑ ή ΙΒ (B.III.1α) και, αν χρειαστεί, οι τροποποιημένες προδιαγραφές θα πρέπει να εισαχθούν στο φάκελο με μια τροποποίηση τύπου IB (B.I.b.1.h).
Αλλαγή στην προδιαγραφή φαρμακευτικής ουσίας με την προσαρμογή των παραγράφων 3.2.S.3.2 και 3.2.S.4.1.-5. Μια αίτηση τροποποίησης τύπου IB (B.I.b.1.h) θα πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ για φαρμακευτικές ουσίες τεκμηριωμένες σε ASMF ή όπου υπάρχουν πλήρη δεδομένα στη Ενότητα 3.2.S.
9. Ποιες είναι οι ευθύνες των ΚΑΚ για τα API με CEP ή ASMFs;
Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας, οι κάτοχοι άδειας παρασκευής και οι παρασκευαστές API θα πρέπει να συνεργαστούν για τη λήψη προληπτικών μέτρων για μετριασμό του κινδύνου παρουσίας νιτροζαμινών κατά την παρασκευή και αποθήκευση όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν χημικά συντεθειμένα API.
Οι ΚΑΚ πρέπει να διασφαλίσουν ότι οι αξιόπιστες αξιολογήσεις κινδύνου διεξάγονται κατάλληλα από τους σχετικούς κατόχους αδειών παρασκευής και κατασκευαστές ΑΡΙ (συμπεριλαμβανομένων των κατόχων ASMF ή CEP) σύμφωνα με το άρθρο 46 της οδηγίας 2001/83 / ΕΚ.
10. Τι γίνεται με τις κανονιστικές απαιτήσεις σε άλλες περιοχές;
Οι ρυθμιστικές αρχές της ΕΕ συνεργάζονται με διεθνείς εταίρους, τις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, την Ιαπωνία, την Ελβετία και άλλες χώρες για να περιορίσουν ή να εξαλείψουν τις νιτροζαμίνες από φαρμακευτικά προϊόντα και να ευθυγραμμιστούν με τις απαιτήσεις. Για ερωτήσεις σχετικά με κανονιστικές απαιτήσεις εκτός της ΕΕ, επικοινωνήστε με τις σχετικές αρμόδιες αρχές.
11. Πώς θα διασφαλίσουν οι ρυθμιστικές αρχές διαρκή διάλογο με τη βιομηχανία;
Ο EMA ξεκίνησε μια άσκηση με εμπειρογνώμονες από ολόκληρο το ρυθμιστικό δίκτυο της ΕΕ, συμπεριλαμβανομένων των εθνικών αρχών, το EDQM και της Ευρωπαϊκής Επιτροπής, για να καθορίσει τι μπορεί να αντληθεί από την παρουσία προσμίξεων νιτροζαμίνης στις σαρτάνες και να διατυπώσει συστάσεις για την πρόληψη και τη διαχείριση τέτοιων καταστάσεων στο μέλλον .
Στο πλαίσιο αυτής της άσκησης, ο EMA σχεδιάζει να διοργανώσει ένα εργαστήρι μέχρι τα τέλη του 2019, όπου τα ενδιαφερόμενα μέλη, συμπεριλαμβανομένων των εκπροσώπων της φαρμακευτικής βιομηχανίας, θα μπορούν να μοιραστούν τις γνώσεις και την εμπειρία τους. Ο EMA θα προσκαλέσει τις ενώσεις των βιομηχανιών και θα παρέχει περαιτέρω πληροφορίες μέσω των εμπορικών ενώσεων της ΕΕ, κοντά στην ημερομηνία του εργαστηρίου
