Σύνοψη επιστημονικής βιβλιογραφίας θεραπευτικών προσεγγίσεων κατά του COVID-19

ΤΟΥ ΔΡΟΣ ΙΩΑΝΝΗ ΜΑΜΑΗ Ph.D, MSc, MEng, BEng*

Η εμφάνιση της νέας νόσου του Κορωνοϊού 2019 (COVID-19) έχει μετατραπεί σε πανδημία με, καταγεγραμμένες, πάνω από 1,6 εκατομμύρια περιπτώσεις και 100.000 θανάτους παγκοσμίως (WHO, 2020). Αναπάντητα ζητήματα πολλά: (1) Φαρμακευτική αγωγή (2) Ανάπτυξη εμβολίων (3) Επόμενα κύματα της επιδημίας COVID-19 (4) Ασυμπτωματικοί ασθενείς και πολλά άλλα. Στο συγκεκριμένο άρθρο που ακολουθεί θα γίνει προσπάθεια παρουσίασης εντοπισμένων ερευνών που έχουν δημοσιευτεί ή πραγματοποιούνται τις τελευταίες βδομάδες παγκοσμίως.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Μέχρι σήμερα 12/04/2020 έχουμε τα εξής δεδομένα μέσα από τη βιβλιογραφία:

1)      Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) χρησιμοποιείται σε συνδυασμό για τη αντιμετώπιση του HIV. Είχε καλά αποτελέσματα στον SARS-CoV-1. Όσον αφορά τον SARS-CoV-2 μια μελέτη στην Κίνα με το όνομα LOTUS πήρε 199 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι νοσηλεύονταν με σοβαρού βαθμού COVID-19 (Cao, et al., 2020). Η μελέτη ήταν τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή όπου στην ομάδα παρέμβασης συμμετείχαν 99 ασθενείς και έλαβαν LPV/RTV (400mg/100mg) δύο φορές την ημέρα μαζί με βασική φροντίδα. Η ομάδα ελέγχου με 90 συμμετέχοντες, έλαβε μόνο τη βασική φροντίδα. Όσον αφορά τα αποτελέσματα δε διαφάνηκε διαφορά στην κλινική βελτίωση των ασθενών HR:1.24, 95%CI: 0.90 - 1,72 και η θνητότητα στις 28 μέρες ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (19.2% Vs 25.0%, 95% CI - 17.3 to 5.7)

2)      Remdesivir (RDV) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία για τον ιό Έμπολα. Σε μια in vitro

μελέτη φάνηκε ότι το RDV αναστέλλει ισχυρά τον SARS-CoV-2 (Wang, et al., 2020). Μια άλλη περιπτωσιακή μελέτη του Holshue, et al. (2020) περιγράφει κλινική βελτίωση μετά τη χορήγηση RDV στη θεραπεία του πρώτου επιβεβαιωμένου ασθενή στις ΗΠΑ. Υπάρχουν επίσης αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι οποίες πραγματοποιούνται αυτή τη στιγμή για να διερευνήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του RDV. Δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ πραγματοποιούνται στην Κίνα, οι οποίες έχουν ως δείγμα ασθενείς με ελαφριού/μέτριου (NCT04252664,2020) ή σοβαρού βαθμού COVID-19

(NCT04257656, 2020). H δοσολογία σε αυτές τις μελέτες είναι 200mg την πρώτη μέρα και στη συνέχεια 100 mg μια φορά την ημέρα για 9 ημέρες στην ομάδα παρέμβασης. Τα αρχικά αποτελέσματα αυτών των δοκιμών αναμένεται να ανακοινωθούν στα τέλη του Απρίλη. Τέλος τρεις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ έχουν ξεκινήσει στις ΗΠΑ και στην Ασία (NCT04280705, 2020; NCT04292730, 2020; NCT04292899, 2020), οι οποίες περιλαμβάνουν ασθενείς με COVID-19 με παρόμοια σχεδόν μεθοδολογία με τις προηγούμενες διαφοροποιώντας και αναζητώντας την κατάλληλη δοσολογία. Δύο από αυτές τις μελέτες αναμένεται να ολοκληρωθούν το Μάιο του 2020.

3)      Favipiravir (FPV) το γνωστό φαρμακευτικό προϊόν Avigan που θα χορηγηθεί σε 20 ασθενείς (200mg) που νοσηλευόνται με τη νόσο COVID-19 στην Κύπρο οι οποίοι θα ενταχθούν σε κλινική μελέτη που πραγματοποιείται από τις αρμόδιες Αρχές της Ιαπωνίας. Το FPV έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της γρίπης από το 2014. Μελέτη δείχνει ότι 1600 mg δύο φορές την πρώτη μέρα, και 600 mg δύο φορές την ημέρα, από τη 2^η έως τη 14^η ημέρα, έδωσαν προκαταρτικά θετικά αποτελέσματα σε σύγκριση με το LPV/RTV. Συγκεκριμένα 35 ασθενείς που έλαβαν FPV σε σχέση με 45 ασθενείς που έλαβαν LPV/RTV είχαν καλύτερο διάμεσο χρόνο κάθαρσης του ιού (4 ημέρες έναντι 11 ημέρες, p<0,001) και ρυθμό βελτίωσης της εικόνας του θώρακα (91,43% έναντι 62,22%, p=0,004) (Cai, et al., 2020). Βέβαια η συγκεκριμένη έρευνα δεν συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι είχαν σοβαρού βαθμού COVID-19 και 11,43% δήλωσαν ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οι οποίες είχαν να κάνουν είτε με ελαφριάς μορφής ΑΕ όπως διάρροια ή μειωμένη επιθυμία για φαγητό (8,57%) αλλά και βαριάς μορφής ΑΕ όπως τραυματισμό στο συκώτι (2,86%). Επίσης τις πρώτες μέρες θεραπείας υπήρχαν 9 ασθενείς οι οποίοι είχαν χειροτέρευση της κατάστασης τους και για 3 ασθενείς δεν παρουσιάζονται τα πρώιμα αποτελέσματα. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή των Chen, et al. (2020) στην ομάδα παρέμβασης συμπεριελήφθησαν 120 ασθενείς που έλαβαν συνήθη θεραπεία + FVP (1600 mg δύο φορές την ημέρα για την πρώτη μέρα και 600 mg δύο φορές την ημέρα, από τη δεύτερη έως και την τελευταία μέρα) και στην ομάδα ελέγχου 120 ασθενείς που έλαβαν συνήθη θεραπεία + Arbidol (200 mg 3 φορές την ημέρα, από την πρώτη έως και την τελευταία μέρα) (συνιστώμενο φάρμακο στην κατευθυντήρια γραμμής της Κίνας). Η θεραπεία κράτησε 7-10 μέρες. Σοβαρού βαθμού ασθενείς εξαιρέθηκαν από τη μελέτη και τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Παρατηρήθηκαν ξανά ανεπιθύμητες ενέργειες και στις δύο ομάδες. Aξιοσημείωτο ότι για κάποιους ασθενείς (4εις στην ομάδα FVP δεν δίνονται αποτελέσματα)

4)      Χλωροκίνη (CQ) και Υδροχλωροκίνη (HCQ) χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της μαλάριας και αυτοάνοσων (όπως ο ερυθματώδης Λύκος). Αρκετές κλινικές δοκιμές διεξάγονται στην Κίνα για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της CQ και HCQ στο COVID-19, όπου μια από αυτές παρουσιάζει την Χλωροκίνη ανώτερη στην κλινική βελτίωση συντομεύοντας την πρόοδο της νόσου (Gao, Tian & Yang, 2020). Βέβαια η συγκεκριμένη μελέτη δεν δίνει το μεθοδολογικό σχεδιασμό που χρησιμοποίησαν σε περισσότερα από 10 νοσοκομεία στην Κίνα σε 100 ασθενείς, αλλά ούτε διευκρινίζονται τα χαρακτηριστικά αυτών των ασθενών (όπως πχ: σοβαρότητα κατάστασης) και δεν αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια κλινική δοκιμή στην Γαλλία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της HCQ σε ασθενείς με COVID-19 (Gautret, et al., 2020). Υπήρχαν δύο ομάδες, 26 ασθενείς έλαβαν HCQ (200mg για 10 μέρες) και 16 ασθενείς έλαβαν τη συνήθη φροντίδα). 6 ασθενείς από την ομάδα HCQ χάνονται στην παρακολούθηση (και στα συμπεράσματα δε δίνεται προσοχή σε αυτούς - 3 μεταφέρθηκαν στην ΜΕΘ (Μονάδα εντατικής θεραπείας, 1 απεβίωσε, 1 σταμάτησε για ελαφριές ανεπιθύμητες ενέργειες και 1 πήρε εξιτήριο) και 6 ακόμα ασθενείς λαμβάνουν azithromycin (αντιβίωση της υποομάδας μαρκολίδων για αντιμετώπιση διαφόρων βακτηρίων που ανέπτυξαν (500 mg την πρώτη μέρα και 250 mg για τις επόμενες 3 μέρες). Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν το συνδυασμό HCQ+Azithomycin Vs HCQ Vs συνήθη

θεραπεία όπου φαίνεται ότι η πρώτη ομάδα είχε καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά τη χρονική διάρκεια νόσησης. Να σημειωθεί ότι στη συζήτηση αυτού του άρθρου τονίζεται ότι μελλοντικές έρευνες πρέπει να πραγματοποιηθούν και σε σοβαρού βαθμού COVID-19. Άρα στην πραγματικότητα οι ασθενείς τους δεν αφορούσαν αυτή την ομάδα ατόμων. Τέλος διάφορες κλινικές μελέτες έχουν ξεκινήσει και στην Αμερική, με μεγαλύτερες δοσολογίες, και τα αποτελέσματα αναμένονται σύντομα (NCT04308668, 2020).

5)      Tocilizumab χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Είναι από τα λίγα φάρμακα (μαζί με το sarilumab (NCT04315298, 2020) και το Remdesivir όπως αναφέρθηκε παραπάνω) που χρησιμοποιήθηκαν μέχρι τώρα σε ασθενείς βαριάς μορφής COVID-19. Σε μια μελέτη στην Κίνα με 21 συμμετέχοντες βαριάς ή κρίσιμης μορφής COVID-19, το 75% των ασθενών δεν είχε πλέον την ανάγκη για βοηθητικού τύπου οξυγόνο μετά την λήψη 400mg Tocilizumab μια φορά μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. 3 ασθενείς είχαν και συμπληρωματική δόση λόγω συνεχόμενου πυρετού εντός 12 ωρών. 19 ασθενείς (90,5%) πήραν εξιτήριο με μέσο χρόνο ενδονοσοκομειακής νοσηλείας τις 13,5 ± 3,1 μέρες και οι υπόλοιποι αναρρώνουν θετικά (Xu, et al., 2020). Οι ερευνητές αναφέρουν ότι δεν παρατήρησαν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια. To FDA (Food and Drug Administration) της Αμερικής επίσης πραγματοποιεί μια κλινική δοκιμή φάσης 3 για την αξιολόγηση του Tocilizumab σε βαριάς μορφής ασθενείς με COVID-19 (NCT04320615, 2020). Για να αντιληφθούμε λίγο και τα χρονικά της έρευνας η συγκεκριμένη έρευνα αναμένεται να έχει ολοκληρωθεί το Σεπτέμβρη του 2021.

Πρέπει να είμαστε ιδιαίτερα προσεκτικοί πως ερμηνεύουμε τα αποτελέσματα κάθε επιστημονικής έρευνας που κυκλοφορεί αυτό τον καιρό, πόσο μάλλον δημοσιεύματα στα ΜΜΕ τα οποία πολλές φορές είναι αναπαραγωγή μη επιβεβαιωμένων ειδήσεων μέσα από ξένα μέσα μαζικής ενημέρωσης. Τα επιστημονικά άρθρα τα οποία αφορούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια φαρμάκων για το COVID-19 αυξάνονται μέρα με τη μέρα. Υπάρχουν 412 δημοσιευμένα άρθρα μόνο στην PubMed (Βάση δεδομένων που συμπεριλαμβάνει δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα με Ιατρική, Παραϊατρική θεματολογία) & 312 κλινικές δοκιμές που στρατολογούνται στο clinicaltrials.gov μόνο για το 2020. Ένας «παγκόσμιος πόλεμος φαρμακοβιομηχανιών και χωρών» με συμφέροντα πάνω από 1 τρισεκατομμύρια δολάρια, πάντα βέβαια με "no conflict of interest".

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., Liao, X., Gu, Y., Cai, Q., Yang, Y., Shen, C., Li, X., Peng, L., Huang, D., Zhang, J., Zhang, S., Wang, F., Liu, J., Chen, L., Chen, S., Wang, Z., Zhang, Z., Cao, R., Zhong, W., Liu, Y., & Liu, L. (2020). Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007 Cao, B., Wang, Y., Wen, D., Liu, W., Wang, J., Fan, G., Ruan, L., Song, B., Cai, Y., Wei, M., Li,

X., Xia, J., Chen, N., Xiang, J., Yu, T., Bai, T., Xie, X., Zhang, L., Li, C., Yuan, Y., Chen, H., Li, H., Huang, H., Tu, S., Gong, F., Liu, Y., Wei, Y., Dong, C., Zhou, F., Gu, X., Xu, J., Liu, Z., Zhang, Y., Li, H., Shang, L., Wang, K., Li, K., Zhou, X., Dong, X., Qu, Z., Lu, S., Hu, X., Ruan, S., Luo, S., Wu, J., Peng, L., Cheng, F., Pan, L., Zou, J., Jia, C., Wang, J., Liu, X., Wang, S., Wu, X., Ge, Q., He, J., Zhan, H., Qiu, F., Guo, L., Huang, C., Jaki, T., Hayden, F. G., Horby, P. W., Zhang, D., & Wang, C. (2020). A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/nejmoa2001282 Chen, C., Huang, J., Cheng, Z., Wu, J., Chen, S., Zhang, Y., Chen, B., Lu, M., Luo, Y., Zhang, J., Yin, P., & Wang, X. (2020). Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432 Gao, J., Tian, Z., & Yang, X. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown

apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience Trends. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047 Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Hoang, V. T., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., Courjon, J., Giordanengo, V., Vieira, V. E., Dupont, H. T., Honore, S., Colson, P., Chabriere, E., La Scola, B., Rolain, J.-M., Brouqui, P., & Raoult, D. (2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 Holshue, M. L., DeBolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., Spitters, C.,

Ericson, K., Wilkerson, S., Tural, A., Diaz, G., Cohn, A., Fox, L. A., Patel, A., Gerber, S. I., Kim, L., Tong, S., Lu, X., Lindstrom, S., Pallansch, M. A., Weldon, W. C., Biggs, H. M., Uyeki, T. M., & Pillai, S. K. (2020). First case of 2019 novel coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191 NCT04252664. (2020). Mild/Moderate 2019-nCoV Remdesivir RCT - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 11, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664 NCT04257656. (2020). Severe 2019-nCoV Remdesivir RCT - Full Text View - ClinicalTrials.gov.

Retrieved April 11, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656 NCT04280705. (2020). Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 11, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705 NCT04292730. (2020). Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS- 5734^tm) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 11,

2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292730 NCT04292899. (2020). Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS- 5734^tm) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19) - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 11, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899 NCT04308668. (2020). Post-exposure Prophylaxis / Preemptive Therapy for SARS- Coronavirus-2 - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 12, 2020, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04308668 NCT04315298. (2020). Evaluation of the Efficacy and Safety of Sarilumab in Hospitalized Patients With COVID-19 - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 12, 2020, from

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04315298?cond=NCT04315298&draw=2&rank=

NCT04320615. (2020). A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Retrieved April 12, 2020, from

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320615?cond=NCT04320615&draw=2&rank=