Αντίστροφη μέτρηση για γονιδιακή θεραπεία της θαλασσαιμίας


Εξειδικευμένες υπηρεσίες και στοχευμένες θεραπείες στο Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου

Η 8η Μαΐου έχει καθιερωθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και τη Διεθνή Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας ως Παγκόσμια Ημέρα Θαλασσαιμίας, με στόχο την κατάλληλη ενημέρωση και ευαισθητοποίηση της κοινής γνώμης και ταυτόχρονα την ώθηση των επιστημόνων για περαιτέρω βελτίωση των μεθόδων αντιμετώπισης της ασθένειας.

Η θαλασσαιμία, ή μεσογειακή αναιμία όπως είναι ευρέως γνωστή, είναι μια κληρονομική αιματολογική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων του αίματος να μεταφέρουν οξυγόνο στους ιστούς, και είναι σχετικά συχνή στη χώρα μας. Περισσότεροι από ένας στους δέκα Κύπριους είναι φορείς της β-θαλασσαιμίας, ενώ υπάρχουν σήμερα περίπου 600 ασθενείς με τη νόσο. Ζευγάρια φορέων έχουν πιθανότητα 25% σε κάθε εγκυμοσύνη να αποκτήσουν παιδί με θαλασσαιμία. Υπηρεσίες πρόληψης, διάγνωσης, έρευνας και ιατρικής φροντίδας των ασθενών παρέχονται από τις Κλινικές Θαλασσαιμίας που βρίσκονται σε Λευκωσία, Λεμεσό, Λάρνακα και Πάφο, από το Εργαστήριο Πληθυσμιακού Ελέγχου που βρίσκεται στο Μακάρειο Νοσοκομείο Λευκωσίας και από το Τμήμα Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμίας (ΤΜΓΘ) του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ). Η διεπιστημονική αυτή ομάδα εργάζεται συντονισμένα και με άλλες ειδικότητες αλλά και με τον Παγκύπριο Αντιαναιμικό Σύνδεσμο ώστε να παρέχει έγκαιρη πρόληψη, σωστή διάγνωση, υψηλού επιπέδου ιατρική φροντίδα στους ασθενείς και υποστήριξη στις οικογένειές τους.

Υπηρεσίες του Τμήματος Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμίας του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου

Το ΤΜΓΘ του ΙΝΓΚ συμμετέχει ενεργά στην έρευνα και παρέχει υπηρεσίες γενετικής διάγνωσης των αιμοσφαιρινοπαθειών για περισσότερο από 28 χρόνια. Προσφέρει εξειδικευμένες γενετικές διαγνωστικές υπηρεσίες για όλο το φάσμα των αιμοσφαιρινοπαθειών, καθώς και για Μυϊκή Δυστροφία τύπου Duchenne/Becker. Παρέχει προγεννητική διάγνωση για θαλασσαιμία σε 110 ζευγάρια φορέων κατά μέσο όρο ανά έτος, γενετική ανάλυση για α- και β-θαλασσαιμία αλλά και για άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες σε περισσότερο από 1.500 άτομα ετησίως. Η Προεμφυτευτική Γενετική Διάγνωση έχει μέχρι στιγμής εφαρμοστεί, από το 2004, σε 317 περιστατικά για β-αιμοσφαιρινοπάθειες. Η μέθοδος αυτή προσφέρεται ως εξειδικευμένη εξέταση και για άλλες σπάνιες γενετικές ασθένειες. Προσφέρεται επίσης από το 2009, ο Μη Επεμβατικός Προγεννητικός Προσδιορισμός του εμβρυϊκού φύλου για κυήσεις που διατρέχουν κίνδυνο σοβαρών διαταραχών που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ, καθώς και του εμβρυϊκού παράγοντα ρέζους για κυήσεις που διατρέχουν κίνδυνο για αιμολυτική νόσο του νεογνού.

Η ανάγκη για γονιδιακή θεραπεία

Η β-θαλασσαιμία είναι μια σοβαρή χρόνια ασθένεια η οποία χωρίς έγκαιρη έναρξη υποστηρικτικής αγωγής οδηγεί στον θάνατο στην πρώτη παιδική ηλικία. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών αποτελεί μία αποτελεσματική ριζική θεραπεία της νόσου αλλά συνοδεύεται από σοβαρές επιπλοκές και είναι διαθέσιμη μόνο για ένα μικρό ποσοστό των ασθενών που έχουν συμβατό δότη. Η πλειοψηφία των ασθενών εξαρτάται από τακτικές μεταγγίσεις αίματος και υποστηρικτική φαρμακευτική αγωγή που τα τελευταία χρόνια οδήγησε σε σημαντική αύξηση της επιβίωσης των ασθενών. Η θεραπεία όμως αυτή είναι επίπονη, έχει πολλές παρενέργειες με αποτέλεσμα τη χαμηλή ποιότητα ζωής και έχει πολύ υψηλό κόστος. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη μίας ριζικής και καθολικής θεραπείας έχει αποτελέσει αντικείμενο εντατικών ερευνητικών προσπαθειών τις τελευταίες δεκαετίες.

Το φάρμακο Ζynteglo

Η 29η Μαρτίου 2019 σηματοδοτεί την έναρξη ενός νέου κεφαλαίου για τους ασθενείς καθώς ένα καινούριο φάρμακο για καθολική και ριζική θεραπεία της β-θαλασσαιμίας με την επωνυμία Zynteglo, της εταιρείας Βluebird Bio Inc, προτάθηκε για έγκριση υπό προϋποθέσεις στην Ευρώπη. Η β-θαλασσαιμία προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της β-σφαιρίνης και το φάρμακο αυτό βασίζεται στη μεταφορά ενός φυσιολογικού λειτουργικού γονιδίου μέσω ιϊκών φορέων στα κύτταρα του ασθενούς. Το φάρμακο έχει δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές και έχει αποδείξει τη σχετική αποτελεσματικότητα αλλά και την ασφάλειά του.

Οποιοσδήποτε ασθενής β-θαλασσαιμίας που εξαρτάται από μεταγγίσεις, είναι άνω των 12 ετών και δεν έχει συμβατό δότη στη διάθεσή του μπορεί να είναι υποψήφιος για την καινούρια θεραπεία μόλις αυτή λάβει την τελική έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, κάτι που αναμένεται να γίνει αργότερα εντός του έτους. Όπως και με οποιαδήποτε άλλη νέα ιατρική εξέλιξη, είναι πιθανό οι ασθενείς που έχουν φτωχή ανταπόκριση στις σημερινές θεραπευτικές επιλογές να καταφύγουν σε αυτή τη νέα θεραπευτική επιλογή, ενώ οι ασθενείς με καλύτερη ανταπόκριση να είναι πιο επιφυλακτικοί και να αναμένουν έως ότου η γονιδιακή θεραπεία για τη θαλασσαιμία γίνει πιο προσιτή, ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική.

Δεν είναι ακόμη σαφές εάν, πώς και πότε θα είναι διαθέσιμη η γονιδιακή θεραπεία σε ασθενείς στην Κύπρο. Με βάση την υπάρχουσα τιμολόγηση για παρόμοια προϊόντα γονιδιακής θεραπείας για άλλες ασθένειες, η τιμή της εφάπαξ θεραπείας με το Zynteglo είναι πιθανόν να ανέρχεται σε εκατοντάδες χιλιάδες ευρώ. Ωστόσο, λόγω του υψηλού μακροπρόθεσμου κόστους της διαχείρισης της β-θαλασσαιμίας ως μιας χρόνιας νόσου με πολλές επιπλοκές, ορισμένα συστήματα υγείας ενδέχεται να καλύψουν το κόστος για ριζικές θεραπείες όπως το Zynteglo από τα δημόσια ταμεία. Άλλα συστήματα υγείας ίσως αφήσουν το δικαίωμα πρόσβασης σε τέτοιες προηγμένες θεραπείες σε εκείνους τους λίγους ασθενείς που θα μπορούν να πληρώσουν για τη θεραπεία με τα δικά τους χρήματα.

Υπάρχουν και άλλες παρόμοιες με το Zynteglo θεραπείες, οι οποίες βρίσκονται ακόμη πιο μακριά από την αξιολόγηση για έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές. Για παράδειγμα, πολύ ενθαρρυντικά είναι τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών στην Ιταλία για ένα εναλλακτικό φάρμακο, το GLOBE. Ωστόσο, από το σύνολο των κλινικών δοκιμών φαίνεται ότι τα φάρμακα αυτά λόγω τεχνικών περιορισμών δεν επιτυγχάνουν πλήρη διόρθωση των βαρύτερων μορφών της β-θαλασσαιμίας σε χαμηλές δόσεις φαρμάκου, ενώ υψηλότερες δόσεις, οι οποίες έχουν προταθεί για την ευρύτερη εφαρμογή τόσο του Zynteglo όσο και του GLOBE, θα ήταν μεν αποτελεσματικότερες αλλά με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης παρενεργειών.

Θεραπεία στην Κύπρο

Λαμβάνοντας υπόψη αυτούς τους περιορισμούς, το ΤΜΓΘ του ΙΝΓΚ, εργάζεται για την ανάπτυξη πιο αποδοτικών και ασφαλών εναλλακτικών προσεγγίσεων γονιδιακής θεραπείας της β-θαλασσαιμίας για τους Κύπριους ασθενείς. Το ΤΜΓΘ έχει αναπτύξει δυο διαφορετικές γονιδιακές θεραπείες συγκεκριμένες για την πιο συχνή μετάλλαξη β-θαλασσαιμίας στην Κύπρο η οποία επηρεάζει μεγάλο ποσοστό των ασθενών στη χώρα μας. Η πρώτη θεραπεία βασίζεται στην τεχνολογία προσθήκης γονιδίου, παρόμοια με αυτή των Zynteglo και GLOBE, στοχεύοντας όμως στην καταστολή του μη φυσιολογικού mRNA που παράγεται στους ασθενείς με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη. Αυτή η πρωτοποριακή προσέγγιση πέτυχε υψηλά επίπεδα θεραπευτικής διόρθωσης και αποδείχθηκε ανώτερη συγκριτικά με το GLOBE σε κύτταρα από Κύπριους ασθενείς. Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης έρευνας δημοσιεύθηκαν πέρυσι στο επιστημονικό περιοδικό Haematologica. Η δεύτερη θεραπεία βασίζεται στην καινοτόμα θεραπευτική τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας, όπου το ΤΜΓΘ έχει πρωτοποριακό ρόλο στην Κύπρο με σημαντική τεχνογνωσία. Χρησιμοποιώντας εργαλεία τροποποίησης του γονιδιώματος, όπως το CRISPR/Cas και TALEN, οι ερευνητές κατάφεραν να διορθώσουν τη θαλασσαιμία στα κύτταρα Κυπρίων ασθενών με μεγάλη αποτελεσματικότητα και χωρίς τη χρήση ιϊκών φορέων. Τα αποτελέσματα και αυτής της έρευνας έχουν μόλις δημοσιευθεί στο επιστημονικό περιοδικό Haematologica. Βασισμένες σε νέες χρηματοδοτήσεις που εξασφαλίστηκαν από το Ίδρυμα Προώθησης Έρευνας Κύπρου, αυτή τη στιγμή και οι δυο θεραπευτικές προσεγγίσεις βελτιστοποιούνται και αξιολογούνται περαιτέρω προς την ενδεχόμενη εφαρμογή τους στην κλινική. Στις προσπάθειες αυτές του τμήματος πολύτιμη είναι η συμβολή των ασθενών, των ιατρών των κλινικών θαλασσαιμίας στην Κύπρο αλλά και των διεθνών συνεργατών, χωρίς τη στήριξη των οποίων οι ερευνητικές εργασίες αυτές και η συνέχισή τους δεν θα ήταν δυνατές.

Σίγουρα το Zynteglo δε θα είναι η τελευταία λέξη στη γονιδιακή θεραπεία για τη β-θαλασσαιμία, αλλά η ανάπτυξη και εφαρμογή του φαρμάκου αυτού σηματοδοτεί την έναρξη ενός νέου κεφαλαίου στον αγώνα κατά της νόσου. Είναι λοιπόν σήμερα επιτακτική η ανάγκη να ετοιμαστεί το απαραίτητο ρυθμιστικό πλαίσιο αλλά και η κατάλληλη υποδομή και τεχνογνωσία που θα επιτρέψουν στους Κύπριους ασθενείς να ωφεληθούν από τις νέες αυτές θεραπευτικές επιλογές. Σημαντικό ρόλο στη διαδικασία αυτή θα διαδραματίσει και η ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για τους Κύπριους ασθενείς, όπως αυτές που αναπτύσσονται στο ΤΜΓΘ.

Ονόματα και ιδιότητα των συγγραφέων.

Μαρίνα Κλεάνθους, PhD, Διευθύντρια Τμήματος Μοριακής Γενετικής Θαλασσαιμίας

Carsten Werner Lederer, PhD, Μοριακός Βιολόγος,

Πέτρος Πατσαλή, PhD, Μοριακός Βιολόγος,

Θεσσαλία Παπασάββα, PhD, Μοριακή Βιολόγος,

Παναγιώτα Παπασάββα, MD, MSc, (PhD cand), Αιματολόγος




Comments (0)


This thread has been closed from taking new comments.



Newsletter











434